近日，加州大学伯克利分校的Richmond Sarpong课题组公布了一种高效的11步全合成虎皮楠属生物碱Daphenylline的方法。该策略巧妙地运用了去芳构化Buchner环加成，成功构建了双环[0]庚烷核，从而在C−C键断裂的基础上，进一步构建了七元环骨架。而合成中极具挑战性的季碳手性中心甲基的引入，则巧妙地通过thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]光环加成与立体特异性的硫杂环丁烷还原来实现。这一策略不仅打破了传统的键形成模式，更在合成复杂性方面提供了新的思路。相关研究成果已发布在DOI：1021/jacs.3c12953。
前期，化学家们已成功合成多种虎皮楠属生物碱
其中，从长序虎皮楠（Daphniphyllum longeracemosum）果实中发现的Daphenylline（1）备受瞩目，成为众多合成方法的焦点。Daphenylline（1）以其独特的结构引人注目，它包含一个2-氮杂双环[1]壬烷核，该核附加在特征性的5-7-5环骨架上。此外，它还拥有六个立体中心、一个全碳季碳中心以及一个稠合的苯（环）型（benzenoid）核，这种结构在Calyciphylline A-型同源物中显得尤为独特。
经过对Daphenylline（1）的深入逆合成分析，我们发现，该化合物可通过五环中间体（7）经阳离子芳基化途径制备。进一步简化，五环中间体7可转化为α,β-不饱和内酰胺8，通过共轭加成策略引入必要的全碳季碳中心。而砌块8中的七元环则可通过6π-电环开环反应由砌块9制备，砌块9则是由α-芳基化哌啶酮10经Buchner环加成得到。最终，α-芳基化哌啶酮10可通过市售的吡啶衍生物11和苊12经去芳构化吡啶鎓芳基化反应制备。
通过上述的合成路径，我们成功揭示了Daphenylline（1）的制备过程。这一过程不仅展示了化学家们在合成复杂生物碱方面的精湛技艺，也为未来相关化合物的合成提供了新的思路和方法。
在成功合成外消旋Daphenylline（1）后，研究者进一步尝试了对映选择性版本的合成（Scheme 2）。他们采用二氢吡啶酮25与芳基锌试剂26，在[Rh(C2H4)Cl]2/(S,S)-Ph-BPE的催化条件下进行1,4-共轭加成反应。这一步骤以60%的收率得到了哌啶酮中间体27，并且对映体过量率（ee）高达99%。随后，他们将对映体富集的吡啶酮衍生为二茂铁酰胺，并利用X-射线晶体学确认了其绝对构型，Flack参数接近零，确保了构型的准确性。接下来，中间体27与MeOTf在LiHMDS/THF条件下进行α-甲基化反应，以36%的收率获得了中间体29，且对映体过量率仍保持在98%。最后，中间体29在H2/Pd/C/AcOH的催化氢解条件下，以75%的收率和93%的对映体过量率得到了中间体16，这一中间体可进一步用于合成(-)-1。
随后，研究者深入探讨了硫化环丙烷的还原机理（Scheme 3）。他们首先发现，当化合物20经过LiAlH4处理后，再以HCl进行淬灭，能够生成硫醇化合物30。这一结果表明，在Raney镍脱硫之前，该硫醇已经原位形成。为了进一步探究syn-立体化学的来源以及氢化物的作用，研究者进行了LiAlD4的同位素标记实验。结果显示，是氢介导的硫化环丙烷开环，而非脱硫步骤，导致了C6-处质子的引入（因此也产生了syn-立体化学）。总的来说，研究者认为，LiAlH4会攻击硫化环丙烷化合物20上的张力硫原子，从而得到烯醇化物32。在此后的“reduction-rebound”机理序列中，侧链上的硫醇通过动力学质子化进行了参与。当原甲酸硫代酯完全还原为伯硫醇化合物30后，再经Raney镍脱硫，即可得到化合物21。这一转化过程最终实现了不饱和内酰胺8的形式syn-加氢甲基化，这种转化独特地结合了thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]光环加成和LiAlH4-介导的reduction-rebound转化。
总结
Richmond Sarpong课题组以市售原料为起始物质，成功开发了一种仅需11步便能全合成Daphenylline（1）的方法。这一合成策略不仅简化了先前已知的虎皮楠属生物碱的合成过程，更实现了迄今为止该类生物碱的最短合成路径。在合成过程中，作者巧妙地调整了原始的合成计划，从而克服了诸多挑战。当尝试通过共轭加成引入C21甲基时遭遇失败后，他们巧妙地运用了thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]与还原反应的串联过程，在四取代烯烃上成功实现了形式的syn-氢甲基化。此外，尽管哌啶醇7的直接阳离子芳基化被视为合成1的理想步骤，但实际反应中，作者却通过哌啶酮22的环化与脱氧反应制备出了Daphenylline 1。这一合成经验表明，在追求高效与高选择性的合成过程中，灵活运用各种键断裂策略是关键。尽管未来可能存在更直接的一步合成方法，但当前的方法已经充分展示了化学合成的魅力与挑战。
文献详情：
Brandon A. Wright, Alessio Regni, Nattawadee Chaisan, Richmond Sarpong*. Total Synthesis of Daphenylline: Navigating Complexity and Challenges.
