MAPK信号调控模式：ERK与p38级联的概述
在细胞信号传导中，MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号调控模式扮演着至关重要的角色。其中，ERK（细胞外信号调节激酶）与p38级联是两种核心的调控途径。接下来，我们将对这两种级联进行详细介绍。
MAPK级联：MAPK级联，这一在细胞信号传导中占据核心地位的机制，不仅普遍存在还具有高度的进化保守性。目前已知，MAPK级联包括ERK1/JNK、p38和ERK5四种。这些级联均由MAPK、MAPKK和MAP3K三个层次的蛋白激酶构成，同时，上游的MAP4K和下游的MAPKAPK也参与其中。它们通过连续的磷酸化和激活过程，实现对细胞增殖、分化、存活等关键细胞过程的协同调控。
信号启动：级联的信号传递通常由激活小G蛋白（例如Ras）或通过级联上游成分与适配蛋白的相互作用来触发。随后，信号会通过细胞膜上的蛋白激酶进一步向级联下游传递，这些蛋白激酶通常分为三到五层。在每一层中，激酶都会磷酸化并激活其下游层中的激酶，从而确保信号能够高效、有序地传递至级联的各个目标。
核心层与层间差异：在所有这些层级中，MAP3K、MAPKK和MAPK三层被视为核心层，它们对于信号的传递至关重要。然而，上游的MAP4K或下游的MAP激酶激活的激酶（MAPKAPK）层并不总是必需的。此外，值得注意的是，不同级联的每一层都包含多个不同的基因产物，这些基因产物往往会产生几种不同的剪接异构体，为细胞的复杂信号网络增添了更多层次和多样性。
ERK级联
在MAPK级联中，ERK级联扮演着重要的角色。它通过磷酸化和激活过程，实现对细胞增殖、分化等关键过程的调控。同时，ERK级联与其他级联之间也存在交互和协同作用，共同构成了一个复杂的细胞信号网络。
ERK级联，作为细胞内信号传导的一种模式，在调控细胞增殖、分化和应激反应等多个生理过程中发挥着关键作用。这一级联的激活，可以由生长因子、激素以及细胞应激物质等外界因子触发，通过与细胞膜上的受体结合，进而引发一系列的信号转导事件。
在这一过程中，受体活化后，会与膜上的适配蛋白如Shc或Grb2结合，从而将信号传递给小GTP结合蛋白。这些小GTP结合蛋白在GEFs的作用下，从GDP结合状态转变为GTP结合状态，进而激活ERK级联的MAP3K层。MAP3K包括Raf激酶、TPL2以及应激活化的MEKK1和MLTK等，它们负责将信号进一步传递给MAPKK层。
MAPKK，也被称为MEK，通过磷酸化特定的丝氨酸残基而被激活。一旦激活，MAPKK便成为双重特异性激酶，对ERK（即MAPK）具有独特的选择性。ERK是由ERK1和ERK2两种基因编码的蛋白质组成，它们是p44和p42的主要形式，同时还存在其他可选剪接的亚型。
ERK的激活最终是通过MAPKK对其酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化来完成的。在人类ERK2中，这些残基位于Thr183和Tyr185位置，它们的磷酸化标志着ERK级联的完全激活。这一激活过程对于细胞内多种关键过程的调控具有重要意义。
激活的ERK不仅对其他激酶产生影响，还能调控多种蛋白质。这些被磷酸化的底物中，就包括MAPKAPK（MAPK-activatedproteinkinase）家族的多个成员，例如核糖体S6激酶（RSK）、MAPK/SAPK激活的激酶（MSK）、MAPK和信号相互作用激酶1和2（MNK1/2），以及MAPKAPK3/5等。这些底物的存在，使得ERK级联在细胞内能够广泛地调节各种生理过程。
p38级联
p38级联同样在细胞内扮演着重要的角色。这一级联与ERK级联有所不同，但其激活后也能对多种蛋白质进行调控，进而影响细胞的多种生理活动。具体来说，激活的p38可以磷酸化多种底物，包括ATFMK2等，这些磷酸化事件在细胞应激反应、炎症反应以及细胞凋亡等过程中发挥着关键作用。因此，p38级联的激活与细胞内多种重要的生物学过程紧密相关。
p38MAPK级联（亦被称为p38信号通路）在细胞应对各种生物挑战时发挥着核心作用，诸如细胞应激、免疫应答以及炎症反应等。该级联的活性可被多种应激因子和配体所诱导，这些诱导因素会通过不同的受体，例如凋亡相关受体、GPCR以及RTK等，来触发级联反应。此外，物理应激如热休克和渗透性休克也能强烈激活p38MAPK级联，它们通过与受体无关的机制，可能涉及膜流动性或信号系统的变化来发挥作用。
这一级联信号会经过复杂的信号分子网络进行传递，通常会导致小GTP酶（例如Rac和CDC42）的激活，并通过与适配蛋白的相互作用来实现信号的进一步放大。随后，这些过程将激活p38级联中的MAP4K或直接MAP3K层的蛋白激酶。值得注意的是，p38级联中存在众多MAP3K相关的激酶，由约20个不同的基因编码，从而大大增加了激酶的多样性。这些MAP3K激酶会将信号逐级传递给数量较少的MAPKK激酶，促使它们磷酸化特定的Ser-Xaa-Ala-Xaa-Ser/Thr基团。
在级联反应中，主要的MAPKK组分包括MKK6和MKK3，尽管MKK4和MKK7也参与p38的活化过程。级联的下一级别则由四个MAPK基因的产物所构成，即p38a、p38b、p38g和p38d。这些基因能够表达出多种剪接形式，共计10种同工形式，它们均通过磷酸化激活环中的Tyr和Thr残基来被激活。尽管所有p38s都遵循相似的激活机制和底物特异性，但它们在序列特征以及对抑制剂的敏感性上存在差异，因此可进一步划分为p38a+p38b与p38g+p38d两组。
一旦p38s被激活，它们会执行两种主要功能：一是将信号传递给MAPKAPK成分，例如MAPKAPKMAPKAPKMNK1/MSK1/2和MK5/PARK；二是磷酸化调节性或磷酸化调节分子，如PLA热休克蛋白、转录因子ATFELKCHOP和MEF2C等。值得注意的是，与ERK1/2不同，p38s既可以在细胞核中定位，也可以在细胞质中定位，且它们的转位似乎在受到刺激时是双向的。此外，MAPKAPKs能够通过磷酸化LKB1等蛋白激酶，进一步完成六级的p38级联反应。
参考文献：Keshet Y, Seger R. MAP激酶信号级联反应：一个由数百种成分组成的系统，调控着多种多样的生理功能。Methods Mol Biol. 2010;661:3- doi:1007/978-1-60761-795-2_1
