5-Fluorouracil
5-Fluorouracil (5-氟脲嘧啶) 是一种 尿嘧啶类似物和DNA 合成抑制剂，能够通过抑制胸苷酸合成酶影响嘧啶的合成，可以引起细胞凋亡和自噬，具有抗肿瘤活性。
5-Fluorouracil的代谢活性是通过二氢嘧啶脱氢酶（DPD）来调节的，DPD的活性影响着患者对5-Fluorouracil的耐受性及疗效。因此，临床上常常通过检测DPD活性来个体化调整5-Fluorouracil剂量，减少毒副作用。同样，5-Fluorouracil在体内的生物活性取决于其代谢过程。以下是它主要的活性代谢产物及其功能（如图1）：
1.FdUMP：有效抑制DNA合成的关键代谢物，通过与TS结合阻止胸苷酸生成。
2.FUTP：掺入RNA中，干扰RNA的转录和翻译功能。
3.FdUTP：插入到DNA链中，导致DNA链断裂，进一步阻碍肿瘤细胞的DNA修复。
▲5-Fluorouracil、其前药和其他典型药物在癌细胞中的代谢作用[1]
作用机制
抑制DNA合成
5-Fluorouracil在体内经过代谢转化为5-氟-脱氧尿苷一磷酸（FdUMP），这种化合物通过与胸苷酸合成酶（TS）结合形成稳定的三元复合物，阻断胸苷酸的生成，进而阻碍DNA的复制和修复。肿瘤细胞由于高度增殖，对DNA复制的依赖性极强，因此这种干扰会导致细胞死亡[1]。
干扰RNA功能
5-Fluorouracil还能够通过其代谢产物5-氟尿嘧啶核苷（FUTP）掺入RNA分子中，干扰RNA的转录和蛋白合成过程，进而抑制肿瘤细胞的生长。
▲各种关键酶促进癌细胞中 5-Fluorouracil 的作用机制（合成代谢）及其通过肝脏系统的消除（分解代谢）[2]
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适用研究方向
耐药性相关研究
5-Fluorouracil 作为一种重要的抗癌药物。在过去的几十年中已经开发了各种治疗方式来增加其抗癌活性；因为存在癌症干细胞、癌症复发、转移和血管生成等因素导致克服这种化疗耐药性仍然是一项不小的挑战。因此关于5-Fluorouracil耐药的机制和提高5-Fluorouracil治疗敏感性的策略，包括耐药逆转等相关研究热度一直居高不下。
▲5-Fluorouracil的耐药相关机制[3]
药物递送系统相关研究
药物研究最重要的目的之一是发现和设计用于配制 5-Fluorouracil 的新材料，以最大限度地减少副作用，同时最大限度地提高临床疗效。有多种方法可用于构建药物载体。
例如，使用核壳结构，其中特定药物位于智能纳米颗粒给药系统(DDS) 的核心，可以有效地保护药物免受环境影响并延长其循环时间（如图）。
▲用于5-Fluorouracil的一些常见的纳米颗粒 DDS[4]
联合用药相关研究
5-Fluorouracil是治疗结直肠癌、胃癌和胰腺癌的核心药物，常与其他化疗药物如奥沙利铂、伊立替康等联合使用，提高疗效。特别是在结直肠癌中，5-Fluorouracil与亚叶酸钙的联合作用被证明具有显著的临床效果。通过靶向 CD44 的硫醇化壳聚糖纳米颗粒持续递送5-Fluorouracil也能增强在三阴性乳腺癌的治疗效果[5]。同样，褪黑素作为一种抗癌剂，在抑制细胞生长、诱导细胞凋亡和抑制侵袭方面发挥着重要作用，如图5，当褪黑素和5-Fluorouracil相互作用时可以通过潜在共同信号通路来增强疗效。
▲褪黑素和5-Fluorouracil联合抗癌的作用机制[6]
药物毒副作用相关研究
5-Fluorouracil 是临床上常用的肿瘤治疗药物，但其副作用严重影响疗效和患者的预后。它可引发胃肠道不适、心血管毒性、骨髓抑制等副作用，化疗引起的粘膜炎发生率高达40%。常见的胃肠道症状包括恶心、呕吐、腹泻和食欲不振，这些症状常迫使患者减少剂量甚至中断治疗，从而增加了死亡率。因此，找到能够修复肠道损伤、缓解肠粘膜炎的药物至关重要。研究表明，Dasabuvir (DSV) 通过抗衰老和抗炎作用，能够减轻5-氟尿嘧啶诱导的肠道损伤。
▲DSV 抑制 HUVECs 和 HIECs 中 5-Fluorouracil 诱导的衰老[7]
抗病毒治疗相关研究
乙型肝炎病毒（HBV）再激活是接受细胞毒性化疗或免疫抑制治疗的HBV感染患者常见的并发症。这一临床现象不仅发生在显性HBV感染患者中，也出现在HBV感染已消退的患者身上。
以往研究证实，表柔比星 和 地塞米松 能够通过免疫抑制直接刺激HBV的复制和表达，而非间接作用。丝裂霉素 和 5-Fluorouracil 目前广泛用作癌症患者的细胞毒性化疗药物。来氟米特 和 麦考酚酸 被认为是自身免疫性疾病的免疫抑制剂，许多临床研究报告显示这些药物能够重新激活HBV的复制。研究表明，丝裂霉素、5-Fluorouracil、来氟米特和麦考酚酸在体外直接促进乙型肝炎病毒的复制和表达。
▲表柔比星、丝裂霉素、5-Fluorouracil、地塞米松、来氟米特和麦考酚酸刺激的 HepG2.2.15 细胞中 HBV 抗原的浓度依赖性表达
5-Fluorouracil 是目前应用最广泛的抗代谢化疗药物之一，已被用作多种癌症的一线治疗药物，例如结直肠癌、乳腺癌、头颈癌、胰腺癌和胃癌。在乳腺癌的治疗中，5-Fluorouracil 通常作为辅助化疗药物，与阿霉素、环磷酰胺等联合使用，以帮助减少肿瘤复发率。
作为外用药物，5-Fluorouracil 被用于治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌等皮肤恶性肿瘤。其局部应用可有效抑制癌变细胞的扩散，减少手术切除的需求。尽管5-Fluorouracil 在抗肿瘤治疗中占据重要地位，但其使用仍伴随着一些不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征等。此外，由于DPD酶活性的个体差异，部分患者对5-Fluorouracil 的敏感性较高，可能引发严重的毒性反应。
当前的研究正评估导致5-Fluorouracil 耐药的关键因素以及其不良反应和毒副作用，这可能有助于设计新药，选择性地靶向这些因素。因此，基于最大化治疗效果并最小化不良反应所开发的个体化联合治疗方法也是极具前瞻性的研究方向。
