Necrostatin-1（Nec-1）
Necrostatin-1（Nec-1）（产品编号 T1847，CAS 4311-88-0），是一种靶向 RIPK1 的坏死性凋亡抑制剂，也是一种IDO抑制剂。Necrostatin-1由一个苯环、氨基噻唑环和一个酰胺基团组成，这些基团特征能使其能够与RIPK1特异性结合并能抑制其活性。
▲Necrostatin-1（Nec-1）化学结构式
作用机制
坏死是一种程序性细胞死亡形式，通常在细胞受到严重损伤时发生。与经典的凋亡不同，坏死常伴有细胞膜破裂和细胞内容物的释放，导致炎症反应。坏死的关键调控分子包括RIPK1、RIPK3和MLKL（Mixed-Lineage Kinase Domain-Like Protein）。在坏死信号通路中，RIPK1和RIPK3的激活会形成坏死复合物，从而激活MLKL导致细胞膜破裂和坏死[1]。
Necrostatin-1（Nec-1）是一种用于抑制程序性坏死的化合物。它通过结合 RIPK1 并抑制其激酶活性，从而阻止 RIPK1 与 RIPK3 的结合，减少 MLKL 的激活和细胞膜的破裂，从而中断坏死凋亡过程。
此外，Nec-1 还通过抑制 RIPK1 来减少由细胞坏死引发的炎症反应。通过抑制吲哚胺 2,3-二氧化酶（IDO）来调节肿瘤免疫[2]。
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适用研究方向
神经系统疾病研究
程序性坏死与多种神经系统疾病有关，如脑缺血、帕金森病和阿尔茨海默病。
1）在脑缺血-再灌注损伤模型中，程序性坏死被认为是神经元死亡的重要机制之一。有研究发现，p-RIPK1（Ser166）在缺血后在大脑中增加，激活了RIPK3/MLKL依赖性坏死信号通路，导致神经元死亡。Necrostatin-1 治疗能够通过抑制缺血性中风后大鼠大脑中RIPK1介导的RIPK3/MLKL依赖性坏死来防止缺血性神经元死亡[4]。
▲Necrostatin-1 可防止脑缺血后神经元中 RIPK1 在 Ser166 处磷酸化（左）；Necrostatin-1 可抑制缺血诱导的 MCAO 后大鼠脑内 RIPK3/MLKL 的表达和 IL-1β 的形成（右）[4]。
2）在帕金森病（PD）模型中，Rotenone 可用来在细胞中模拟 PD 状态。Rotenone 通过抑制线粒体复合物 I 及增加活性氧（ROS）的生成，从而引发 ROS 通过 RIP1 激活细胞坏死。Necrostatin-1 可抑制 RIP1 的磷酸化，阻止 RIP1 和 RIP3 复合物的形成，从而减少细胞坏死。
▲Rotenone 和 Necrostatin-1作用机制[5]
3）在阿尔茨海默病（AD）模型中，Necrostatin-1通过降低磷酸化RIPK3和Bax的水平，并增加Bcl-2的水平，从而减少了老年APP/PS1小鼠皮层中的坏死和凋亡。
▲Necrostatin-1可以减少老年APP/PSI小鼠大脑中的Aβ斑块[6]
炎症性疾病研究
程序性坏死会引发强烈的炎症反应，这是由于细胞坏死后释放的内容物能够激活免疫系统。例如，LPS 和 TNF-α 可以诱导巨噬细胞坏死，从而促进炎症的产生。与此同时，病原微生物及其代谢产物，如 LPS、IL-1 和 IL-6，能够抑制中性粒细胞的凋亡。Necrostatin-1 一方面通过抑制巨噬细胞坏死来缓解炎症，另一方面则通过诱导中性粒细胞凋亡（通过下调 McL-1 表达和上调 Bax）来减少炎症[7]。
▲Necrostatin-1对中性粒细胞凋亡和巨噬细胞坏死的影响示意图[7]
▲Necrostatin-1通过抑制MLKL磷酸化来抑制中性粒细胞外陷阱（NETs）释放来改善中性粒细胞炎症[8]
癌症研究
在一些癌症中，程序性坏死可能在肿瘤细胞的生长和扩散中起到双重作用。一方面，程序性坏死的激活可以抑制肿瘤的生长，另一方面，坏死性细胞死亡释放的炎症因子可能促进肿瘤的侵袭和转移。研究发现，Necrostatin-1能够通过调节程序性坏死来影响肿瘤的发展，这为癌症治疗提供了新的思路[9]。
总的来说，Necrostatin-1作为一种程序性坏死抑制剂，已经在神经系统疾病、炎症性疾病和癌症等多个领域展现出了潜在的应用价值。尽管其在临床应用中还面临一些挑战，但随着研究的深入和新型抑制剂的开发，Necrostatin-1有望在未来成为治疗多种严重疾病的有效工具。
