肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，尤其在中国，其发病率和死亡率都位居前列。尽管近年来靶向治疗和免疫疗法在HCC治疗中显示出一定的效果，但由于耐药性和肿瘤复发，许多患者的预后仍不理想。因此，深入了解HCC进展的分子机制，并寻找新的治疗靶点，对于改善HCC患者的预后具有重要意义。

在HCC的发展中，线粒体功能失调和代谢重编程被认为是关键因素。线粒体不仅是细胞能量的主要来源，还参与调控细胞凋亡、自噬和其他关键细胞过程。铁氧还蛋白1（FDX1）是一种小型线粒体蛋白，参与线粒体内的电子转移过程。最近的研究表明，FDX1在铜诱导的细胞死亡（cuproptosis）中发挥重要作用，但其在HCC中的功能尚不清楚。

近日，湖南省人民医院(湖南师范大学第一附属医院)肝胆外科刘苏来团队在 Redox Biology 发表了题为FDX1 downregulation activates mitophagy and the PI3K/AKT signaling pathway to promote hepatocellular carcinoma progression by inducing ROS production 的研究论文。该研究旨在探讨FDX1在HCC中的表达及其新功能，并揭示其潜在的分子机制。研究表明FDX1的下调有助于代谢重编程，并导致ROS介导的线粒体自噬和PI3K/AKT信号通路的激活。FDX1是一种潜在的预后生物标志物，增加FDX1的表达可能是抑制HCC进展的潜在治疗方法。

图示描述：

1）FDX1在HCC组织中的表达情况。通过在多个公共数据库（包括TCGA、GEO和CPTAC）中的分析，研究发现HCC组织中FDX1的mRNA和蛋白质表达显著下调。进一步的免疫组织化学（IHC）分析显示，与癌旁组织相比，HCC组织中FDX1的表达水平更低，且在具有微血管侵犯（MVI）和晚期TNM分期的HCC中，FDX1的表达显著降低。通过qRT-PCR和Western blot验证了这一发现，进一步证明了FDX1在HCC进展中的潜在抑癌作用。

2）FDX1对HCC细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响。研究通过CCK8和克隆形成实验表明，FDX1的过表达抑制了HCC细胞的增殖，而FDX1的敲低则促进了细胞增殖。流式细胞术分析显示，FDX1过表达导致G1期细胞增加，而S期和G2/M期细胞减少，提示FDX1可诱导细胞周期停滞。此外，FDX1过表达促进了HCC细胞的凋亡，抑制了细胞迁移和侵袭能力。这些结果表明，FDX1具有抑制HCC细胞恶性表型的功能。

3）FDX1在体内抑制HCC肿瘤生长和转移的作用。图3展示了小鼠皮下和原位肿瘤模型的实验结果。研究发现，FDX1的过表达显著抑制了患者源的肿瘤类器官（PDOs）的生长和原位肿瘤的体积，并减少了肺转移灶的数量。相反，FDX1敲低的小鼠模型显示出肿瘤生长加速和转移增加。这些体内实验进一步验证了FDX1在抑制HCC进展中的重要作用。

4）FDX1对HCC细胞代谢重编程和线粒体自噬的影响。通过非靶向代谢组学分析，研究发现FDX1的过表达或敲低显著改变了HCC细胞中的多种代谢物水平，尤其是脂质代谢和氨基酸代谢。KEGG富集分析表明，FDX1与自噬和溶酶体功能密切相关。进一步的实验显示，FDX1的敲低促进了线粒体自噬的发生，表明FDX1在维持线粒体稳态和抑制线粒体自噬中发挥关键作用。

5）FDX1通过调控ROS水平激活PI3K/AKT信号通路的机制。研究表明，FDX1的过表达可减少HCC细胞中的ROS水平，稳定线粒体膜电位，抑制PI3K/AKT信号通路的活化。而FDX1的敲低则导致ROS水平增加，激活PI3K/AKT信号通路，进而促进HCC细胞的增殖和侵袭。通过RNA测序和KEGG分析，作者进一步确认了FDX1在调控HCC细胞代谢和信号通路中的关键作用。

全文总结：

本研究通过患者来源的类器官（PDO）模型验证了FDX1在HCC进展中的抑癌作用。类器官模型作为一种体外三维培养系统，能够更好地模拟肿瘤组织的微环境，为研究肿瘤生物学和药物筛选提供了一个高度接近体内的实验平台。在类器官模型中，FDX1的过表达显著抑制了类器官的生长，表明其在抑制HCC进展中的潜力，可作为HCC患者新的预后预测因子和治疗靶点。

参考文献：Sun, Bo et al. “FDX1 downregulation activates mitophagy and the PI3K/AKT signaling pathway to promote hepatocellular carcinoma progression by inducing ROS production.” Redox biology, vol. 75 103302. 5 Aug. 2024, doi:10.1016/j.redox.2024.103302

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