2024年6月11日，安斯泰来公司研发的KRAS G12D蛋白降解药物ASP3082注射液，荣获中国国家药品监督管理局药品评审中心（NMPA）的新药IND批准。这一批准标志着ASP3082注射液正式进入治疗携带KRAS G12D突变的局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤的临床应用阶段。

作为全球首款进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，ASP3082注射液有望成为该领域的首创药物。这一突破性进展，不仅为携带KRAS G12D突变的实体瘤患者带来了新的治疗选择，也为医药科研领域提供了新的研究方向。

ASP3082：首款KRAS G12D降解剂，1期临床研究剑指多款实体瘤

ASP3082注射液是一种新型小分子蛋白水解靶向嵌合降解剂，与传统药物作用机制不同，它通过募集E3泛素连接酶蛋白，与KRAS G12D突变蛋白结合，并选择性地靶向及降解这一突变蛋白。这种独特的分子结构和作用机制，使得ASP3082在临床前研究中展现出显著的抗肿瘤作用，能够有效抑制KRAS G12D突变癌细胞的生长活性。

▲图源“nature portfolio”

注：ASP3082（带黄色光环）可连接突变的KRAS蛋白（棕色）和E3连接酶，从而导致许多癌症的重要靶点降解。

目前，ASP3082已进入Ⅰ期临床试验阶段（NCT05382559），主要针对KRAS G12D突变的胰腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤患者。1期临床研究旨在评估ASP3082单独使用或与其他药物（如抗EGFR抗体西妥昔单抗）联合使用的疗效，同时监测其安全性及耐受性。

KRAS靶点难成药的魔咒终将被打破

KRAS基因突变是多种癌症的驱动因素，尤其在胰腺导管癌、肺癌、结直肠癌等癌症中较为常见。KRAS G12D作为KRAS中的主要突变之一，存在于相当比例的胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白的独特结构，长期以来被视为“不可成药”的靶点。以美国为例，每年大约有180万新的癌症病例被诊断出来，其中约11.6%（21万人）存在KRAS突变（详见下图）。

中国创新KRAS抑制剂IBI351（GFH925），开辟非小细胞肺癌治疗新路径，疾病控制率显著提升至96.7%

在2023年AACR年会上，IBI351的1期临床研究结果备受瞩目。截至同年2月10日，共有67位患者参与评估，临床数据揭示了以下疗效亮点：

1. 约61.2%的患者实现了部分缓解（PR）。

2. 在所有可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到了61.2%；而在接受了推荐二期剂量（RP2D，600mg，每日两次）的30位患者中，ORR更是提升至66.7%。

3. 疾病控制率（DCR）在所有可评估患者中高达92.5%；在接受了推荐二期剂量的患者中，DCR更是达到了96.7%。

D-1553联合西妥昔单抗，为结直肠癌治疗带来新希望，疾病控制率提升至95%

D-1553（Garsorasib），这款国内自主研发的新型口服KRAS G12C抑制剂，以其显著的肿瘤生长抑制能力和良好的中枢神经系统渗透性，为结直肠癌治疗提供了新的策略。

2023年ESMO大会上，中山大学肿瘤医院的研究团队展示了D-1553的2期临床研究成果。至同年8月10日，共有40位晚期或转移性KRAS G12C突变的结直肠癌患者参与评估，这些患者先前平均接受了1至6种治疗方案但效果不佳。在接受D-1553联合西妥昔单抗治疗后，经过9.1个月的中位随访，临床数据表现卓越：

• 双药联合治疗的总体缓解率（ORR）达到了45.0%，疾病控制率（DCR）高达95.0%。

• 50%的患者实现了疾病稳定（SD），近半数患者在治疗后肿瘤显著缩小30%以上，几乎所有患者均观察到病灶缩小或稳定。

GDC-6036：跨癌种KRAS抑制剂展现卓越疗效，为多种实体瘤患者带来治疗新选择

GDC-6036（Divarasib），这款口服、高效的选择性KRAS G12C抑制剂，通过锁定KRAS G12C癌蛋白于非活性状态并关闭致癌信号，有效抑制癌细胞生长。目前，GDC-6036正在多项临床研究中评估其对非小细胞肺癌、结直肠癌以及其他多种实体瘤的治疗效果。

在GDC-6036的Ⅰ期临床研究中，共137例患者接受了不同剂量的治疗，包括结直肠癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤患者。研究结果显示：

1. 在非小细胞肺癌患者中，59%的患者实现了部分缓解（PR），29%病情稳定（SD），2%的患者幸运地达到了完全缓解（CR）。

2. 结直肠癌患者中，35%达到部分缓解（PR），49%病情稳定（SD），2%完全缓解（CR）。

2. 其他实体瘤患者中，36%达到部分缓解（PR），50%病情稳定（SD）。

温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准