自 1950 年代以来，商业纯钛和钛合金一直是生物医学应用中最常用的材料之一。由于钛具有出色的机械摩擦学性能、耐腐蚀性、生物相容性和抗菌性能，它作为植入物生物材料受到广泛关注。此外，钛通过在植入部位与活骨进行物理粘合来促进骨整合，而无需任何额外的粘合剂。这些特性对于生产用于生物医学应用的高强度金属合金至关重要。钛合金可制成 α、β 和 α+β 三种类型。对钛及其潜在应用（特别是在生物医学领域）的科学和临床理解仍处于早期阶段。本综述旨在为钛在生物医学中的当前和未来作用建立一个可靠的平台。我们首先探索钛的发展历史。然后，我们回顾了钛在不同生物医学领域的应用的最新进展、其功能特性、生物相容性机制、宿主组织反应以及各种相关的抗菌策略。未来的研究将针对先进制造技术，例如粉末增材制造、电子束熔化和激光熔化沉积，以及分析合金元素对钛的生物相容性、耐腐蚀性和机械性能的影响。此外，本文还研究了二氧化钛纳米管在再生医学和纳米医学应用（例如局部药物输送系统、免疫调节剂、抗菌剂和血液相容性）中的作用，并总结了钛合金作为生物材料的未来前景。
近年来，需要用人工替代品或植入物（如关节置换术、髋关节、颅面、颌面、牙科植入物、假体和手术器械应用）替换失效组织的患者数量有所增加。研究人员估计，与 2005 年相比，到 2030 年，美国对髋关节和膝关节置换的需求可能达到 34.8 亿次（673%）。因此，许多努力都致力于寻找适合制造耐用医疗植入物的生物材料。生物材料因其优异的机械和导热性能而具有可利用性。金属被认可为生物材料的主要必要因素应该是在目标生物医学应用中使用时不会发生不良反应；也就是说，它们充当生物相容性材料。金属生物材料通常用于承重应用；因此，它们应该具有足够的疲劳强度。与陶瓷和聚合物材料相比，使用金属作为生物材料和相关技术正在不断增强，因为它们的性能可以在制造过程的功能中进行改变。在各种类型的材料中，316L不锈钢、钴铬基合金、钛及其合金等金属生物材料具有理想的性能，因此仍然是替代失效硬组织的最合适选择。
自20世纪20年代以来，316L不锈钢（18Cr-14Ni-2.5Mo wt%）一直被用作植入物。316L不锈钢中的“L”表示低碳含量，可以阻止铬碳化物的形成并提高耐腐蚀性。然而，316L不锈钢无法避免应力腐蚀开裂，这种开裂可能是由拉伸应力和富含氯的环境（如人体体液）的共同作用引起的，导致植入物在应力作用下突然失效。此外，尽管钴铬基合金在人体体液中比316L不锈钢具有更高的耐腐蚀性，但由于磨损和腐蚀，一些不良离子如铬和钴会释放出来。许多动物研究和患者植入后出现神经系统症状的病例都报告了钴具有致癌性。释放的铬可能通过氧化反应影响血细胞、肾脏和肝脏；因此，钴铬基合金和316L不锈钢作为植入物具有潜在风险。因此，这两种合金可能不是骨科植入物的最佳替代品，钛（Ti）更值得关注。
钛及其合金因疲劳寿命长、耐腐蚀、生物相容性高、杨氏模量低而被用作医疗植入物。尽管钛合金有诸多优点，但补充开发和改进对于设计出临床有用的应用至关重要。由于此类合金在医疗植入物制造中生物相容性不足，植入物失败的风险可能会增加。这也可能导致离子放电和磨损碎片进入人体的有毒团聚。为了克服这些缺点，提出了不同类型的先进制造和表面改性。
因此，有必要对适合生物医学应用的钛等生物材料进行全面研究。本综述重点介绍钛的发展及其多种生物医学应用，如骨替代、牙种植体、颅面、颌面、手术器械和假体。然后，我们探索其功能特性，如生物相容性、密度、生物医学环境中的耐腐蚀性、延展性、热膨胀、屈服强度、拉伸强度、磁性、毒性、宿主组织反应、蛋白质吸附和抗菌活性。此外，我们仔细研究了钛及其合金的不同表面改性和先进制造技术，以改善其生物材料性能。最后，讨论了Ti在纳米医学中的应用以及未来的研究方向。
工业纯钛（CP-Ti）在医学上的首次应用始于1940年，当时根据对动物骨骼对多种金属植入物的反应测试结果，发现这种金属与骨骼具有极好的相容性。在随后的20世纪40年代，钛的工业规模制造工艺的成就为越来越多的钛医学应用研究铺平了道路。在20世纪50年代，人们发现了钛与兔子软组织和骨骼的相容性，以及由于其在生物环境中具有出色的耐腐蚀性而具有的无细胞毒性，其中对钛在狗身上的外科应用的研究表明其具有出色的生物相容性。临床评估在长期动物试验中进一步证实了钛的这一有利特性。随后，通过对其生物相容性的额外临床评估，CP-Ti的实用性得到了发展。
对CP-Ti在人体内的长期医学应用的观察表明，它在这种生物环境中容易发生断裂。然而，CP-Ti 目前在医疗领域有许多应用，例如人工牙根、内固定板和下颌加固板。因此，长期应用的安全性促使设计过程针对应力条件进行适当调整。建议使用 Ti - 6Al - 4V，它是航空航天工业中应用最广泛的钛合金，也是人工关节和骨固定器的替代生物材料。随后，开发了具有低杨氏模量且不含钒 (V) 或铝 (Al) 化合物的 β 型和 α + β 型钛合金。通过用更安全的元素铌 (Nb) 替换 Ti - 6Al - 4V 钛合金中的钒 (V)，以降低钛和相关合金的细胞毒性，从而创建了一种新的 α + β 型钛合金 Ti - 6Al - 7Nb。20 世纪 70 年代，使用铁 (Fe)、钼 (Mo) 和钽 (Ta) 开发了其他类型的 α + β 型钛合金，包括 Ti - 6Al - 2Nb - 1Ta - 0.8Mo 和 Ti - 6Al - 2.5Fe。
美国和日本在生物医学应用方面取得了大量进展。美国开发了不同的 β 型钛合金，这些合金与氧 (O)、硅 (Si) 和锆 (Zr) 等元素复合，以产生 Ti - 13Zr - 13Ta（近 β 型钛合金）、Ti - 12Mo - 6Zr - 2Fe、T - 15Mo 和 Ti - 15Mo - 2.8Nb - 0.2Si - 0.28O。日本方面，已研制出 β 型钛合金，如 Ti - 15Mo - 5Zr - 3Al、Ti - 15Mo - 5Zr 和 Ti - 15Zr - 4Nb - 4Ta。
牙科领域自 1965 年起成功实施了 CP-Ti，当时引入了铸造钛基局部义齿作为牙科植入物，这是基于研究确定钛与硬组织具有出色的相容性。1982 年，随着牙科修复材料中使用的多种牙科铸造系统建立，开发了氩弧铸造机和氧化镁系统包埋材料，进一步推动了钛在牙科领域的应用。
在世纪之交，人们尝试通过相变诱导塑性 (TRIP) 和孪生诱导塑性 (TWIP) 设计钛合金，以开发新型 β 亚稳态钛合金。TRIP 和 TWIP 概念起源于钢的应用，因此它们被应用于 Ti-Ni 形状记忆合金中的钛。这为具有极高应变硬化率的 β 型钛合金在生物医学中的应用开辟了未来的可能性。除了开发用于钛合金医疗器械的 TRIP 和 TWIP 概念外，还正在对基于 d 电子设计理论的新型 β 型钛合金作为植入物生物材料的设计和开发进行广泛的研究。生物医学应用的钛合金的发展历史总结在表 1 中。
钛及其合金广泛应用于各种生物医学治疗场景，包括关节置换和骨置换、颅颌面和牙科植入物、手术器械、保健用品或外部和内部假体。钛合金在人体整个医疗器械中的使用情况以及医疗器械中使用的钛合金的规格如图1所示。
钛广泛应用于整个人体肌肉骨骼结构。钛目前最普遍的生物医学应用是髋关节和膝关节置换，其次是肩关节和肘关节植入物。钛还经常用于脊柱领域，包括脊柱矫正部件、脊柱固定装置、脊柱融合器，以及近年来的椎间盘置换。儿童用钛制成的肋骨笼可使植入物随着身体的成长而扩大，从而使年轻患者能够与肋骨一起成长。手指和脚趾植入物以及用于加固小腿骨折的胫骨钉也是由钛制成的。如今，经常使用固定和重建装置来支撑断骨，例如钛制成的骨板、网、针、螺钉和杆。为了延长年轻患者的植入物使用寿命，其中一些应用利用粗糙的生物活性表面来限制吸收并刺激骨整合。
钛的神经外科和颅骨成形术应用包括颅骨板、网状物和丙烯酸。钛的生物相容性有助于更快恢复并降低感染机会。由具有适当水平的生物相容性、强度和骨整合的钛合金制成的颌面假体能够稳定软组织假体。颌面手术后颌面假体的应用通常可能是必要的，以恢复患者的美容外观、进食或说话的能力以及替换因疾病或事故伤害而缺失的任何面部特征。图 2 简要描述了针对颌面临床应用相关缺陷的患者专用下颌假体植入物的设计和制造过程。
图 2.a-e 简要说明了针对颌面临床应用相关缺陷的患者专用下颌假体植入物的设计和制造过程。
钛合金在牙科修复实践中用作牙科植入物，作为人工牙根，为单颗牙齿到完整牙弓提供牢固的基础。钛牙根包括生物相容性锚固器，通过手术植入颌骨中，一旦骨整合期发生，天然牙就失去了支撑人造牙冠的能力。在此期间，骨骼会长入钛植入物并包围钛植入物，以形成牢固的结构支撑。此后，使用粘固或螺丝紧固固定方法将上部牙齿结构组件作为牙齿替代品连接到植入物上。钛合金制成的牙齿矫正器比钢更轻、更坚固、生物相容性更好。在这方面，纯钛、Ti-6Al-4V 和 Ti-6Al-7Nb 是外科和牙科应用中使用的主要钛合金。图 3 列出了牙科应用中使用的各种钛合金的机械性能。
图 3. a-d 牙科植入物中使用的各种钛合金及其相关的机械性能。
铸造工艺对于钛的牙科应用至关重要，重点是低伸长率和高强度。加氢处理和脱氢处理是提高伸长率而不损害铸造钛合金强度的有效技术。这些包括通过后热处理（例如破碎结构或 β 和 α-β 溶液处理）进行热化学处理。钛合金的熔点更高，并且比其他牙科合金更具反应性，例如 Ag 和 Au 基合金是精密牙科铸件的首选。
由于钛合金具有耐腐蚀、重量轻和韧性等固有特性，其合金被广泛用于制造临时或长期外部装置和固定装置，包括假肢和矫形卡尺。
钛合金钉用于固定假耳和假眼，而纯钛网格植入物则用于固定眶间骨折。钛的听觉应用包括用钛制成的装置固定并与中耳连接的骨传导助听器。
更换心脏瓣膜的载体结构、冠状动脉血管成形术导管、除颤器、血管内支架、起搏器盒和血管接入端口也由钛合金制成。输液泵使用钛镍形状记忆合金，当施加电流时，该合金会弯曲，从而产生加热和冷却循环，从而改变腔体的形状。尿道狭窄可用钛制成的尿道支架治疗。
由于钛具有抗菌、抗腐蚀、抗辐射、耐用和轻便等特性，因此各种手术器械（如牙钻、镊子和激光电极）通常都含有钛。钛的重量轻，减少了外科医生长时间使用器械时产生的疲劳。对于眼科手术等显微外科手术，钛手术器械通常经过阳极氧化处理，以产生此类手术所必需的非反射表面。钛的非磁性降低了手术过程中对小型敏感植入物造成电磁损坏或干扰的可能性。钛手术器械的耐用性使它们能够承受反复的灭菌循环，而不会损害其耐腐蚀性、强度、边缘质量和表面质量。
钛合金在医疗保健产品中的应用正在不断扩大。由于其出色的生物相容性、低重量和高强度特性，这些用途包括外部假肢和轮椅，特别是用于运动目的的假肢和轮椅。在这方面广泛使用的钛合金是 TFCA（Ti-4.0Fe-6.7Cr-3.0Al）和 TFC（Ti-4.2Fe-6.9Cr），因为它们的成本低于纯钛，因为回收含有铁 (Fe) 的钛或低成本的铬铁 (FeCr) 可用于此目的。
即使医疗保健产品没有植入患者体内，仍然需要解决过敏反应等生物相容性问题，尤其是对于免疫系统较弱且更倾向于使用这些医疗保健设备的老年人。一项涉及纯钛、Ti-6Al-4V、TFC 和 TFCA 的研究表明，TFC 和 TFCA 在各组中具有更高的细胞活力。因此，TFC 和 TFCA 有可能在其他类型的医疗保健产品中得到更广泛的应用。
商用纯钛具有多种功能特性，这些特性对于各种生物医学用途特别有利。在这里，我们探讨了使钛成为此类应用的合适生物医学材料选择的特性。表 2 列出了钛与生物医学领域使用的其他轻质金属相比的特性。可以看出，与铝和镁相比，钛具有更高的熔点和沸点。对生物材料的需求与基于其应用的不同参数有关，例如弹性模量；因此，强度更高的合金在生物医学中的用途更广泛。
4.1. 生物惰性（对与人体体液的化学反应呈惰性）
数十年来对钛作为生物材料的医学研究和评估表明，钛在疲劳、压力以及缝隙条件下对人体生物环境中的化学反应具有出色的抵抗力。钛的生物惰性特性是由于它能够在即使有微量氧气的情况下自然形成保护性氧化膜。这种保护膜具有化学不渗透性、高粘附性、不溶解性，并可防止人体组织和钛在人体组织的生物环境下发生化学反应。
纯钛具有相对较高的延展性和可锻性，这使得可以使用传统的金属加工技术和工具将生物材料成型、加工和连接到功能性生物医学植入物中。这种可加工性使得钣金技术（例如非真空钨惰性气体焊接）能够制造具有更大和更复杂设计的生物医学植入物。
钛作为生物材料具有适合医疗应用的所有金属中最高的强度比。钛比不锈钢轻约 56%，但屈服强度是不锈钢的两倍，极限抗拉强度大约高 25%。
钛不易被磁化。由于钛合金具有非磁性，因此将其插入人体的患者可获得以下好处：减少接受 CT 扫描或 X 射线时的并发症，避免在靠近电磁源（如大多数现代电子设备）时钛合金插入物或假肢被磁化，并且不会触发机场的金属探测器。
钛合金的密度是金属生物材料中最低的。将生物材料的密度与人体骨骼本来就很低的密度相匹配，也有助于通过保持整个骨骼结构中体重的适当分布来减少应力屏蔽现象。此外，这些特性还提高了计算机断层扫描、磁共振成像 (MRI) 和 X 射线产生的图像质量。通常，含有铌和锆元素的 β 型钛合金用于需要低弹性模量的应用中，而 α + β 型钛合金用于需要高弹性模量的情况，例如用于骨板。
钛具有优异的耐腐蚀性，这是因为钛会自行形成一层钝化二氧化钛膜，保护金属免受进一步氧化，因此与大多数其他生物金属相比，钛的毒性较低。然而，耐腐蚀性本身并不能决定钛具有优异的组织相容性。钛表面镀铂可提高其耐腐蚀性，但代价是钛的表面特性被屏蔽，从而降低了骨形成能力。多项研究调查了 Ti-6Al-4V 和 Ti-6Al-7Nb 在磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 溶液中的耐腐蚀性。Ti-6Al-4V 的腐蚀电位和电流密度分别为 - 0.143 V 和 4.334 × 10−5 μA·cm−2，Ti-6Al-7Nb 的腐蚀电位和电流密度分别为 - 0.217 V 和 4.83 × 10−5 μA·cm−2，表明 Ti-6Al-7Nb 的耐腐蚀性优于 Ti-6Al-4V，可用于生物医学用途。这也是因为铌比钒具有更高的耐腐蚀性。
4.7. Ti 的热膨胀系数和弹性模量与人体骨骼的相似性
钛的热膨胀系数和弹性模量与人体骨骼非常相似，这反过来又大大降低了接受钛植入物的患者经历应力屏蔽的可能性，因为负载将在整个骨骼结构中相对均匀地分布。
大多数钛合金的设计都以低刚性为基本特性，用于植入物和假肢等生物医学应用。以皮质骨为例，生物材料的杨氏模量应尽可能接近皮质骨，因为如果该值较高，则可能发生吸收。α + β 型钛合金 Ti–6Al–4V 常用于生物医学。其杨氏模量低于钴基合金和不锈钢，但仍远高于皮质骨。β 型钛合金的杨氏模量已确定低于 α + β 型或 α 型钛合金，从而使 β 型钛合金具有所需的低刚性特性。此外，这些合金具有高强度和出色的冷加工性。
生物医学用低刚性钛合金的机械生物相容性是在兔子身上建立的。在相关模型中，通过使用振荡锯在胫骨粗隆下方的胫骨中诱发实验性胫骨骨折。通过将髓内棒插入髓内管来治疗骨折，髓内棒由 Ti-6Al-4V ELI、Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr 或不锈钢 SUS 316L 制成。每两周通过 X 射线影像监测萎缩、骨愈合和重塑，为期 24 周。发现 Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr 的骨折愈合组织形状非常光滑，从第 6 周开始逐渐减小，到第 10 周时骨折痕迹消失。第 20 周后观察到胫骨后部出现一些萎缩变化。Ti-6Al-4V ELI 显示出类似的结果，尽管速度较慢。对于 SUS 316L 不锈钢，检测到明显的骨折愈合组织，并且一直持续到后续时间结束。第 10 周对胫骨近端骨的观察显示后部骨萎缩，并且每两周变得更加明显。第 24 周时胫骨后骨显示出骨结构严重变弱的迹象。因此，低刚性钛合金 Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr 显示出解决当前植入物面临的负载传递问题的潜力。
Ti-Ni 是一种形状记忆钛合金，广泛应用于生物医学领域以外的更广泛的行业。事实上，由于 Ti-Ni 中含有大量的 Ni，导致过敏率很高，因此在生物医学领域的应用有限。然而，Ti-Ni 具有作为导管或支架应用的潜力，这些应用需要形状记忆和超弹性。为了解决因高镍含量而导致的金属过敏问题，人们正在不断研究和开发具有形状记忆和超弹性特性的无毒钛合金。
一种称为“Gum Metal”（也称为 TNTZ）的 β 型钛合金具有与生物医学应用中使用的 Ti-Nb-Ta-Zr 系统钛合金相似的化学成分，并已用作柔性玻璃框架。对“Gum Metal”化学成分的修改可能使其具有生物医学应用的潜力。Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr 的超弹性特性已被证实可用于生物医学，有报道称变形后位错密度非常低。Ti-Nb-Sn 系统钛合金正在开发中，作为用于生物医学的形状记忆无镍钛合金。用于生物医学的各种 β 型系统钛合金的研究和开发也非常密集，例如 Ti-Mo-Ga、Ti-Mo-Ge 或 Ti-Mo-Al、Ti-Ta、Ti-Ta-Zr 和 Ti-Sc-Mo。
钛合金通常经过生物活性表面改性处理以增强其生物相容性。尽管与用于生物医学的金属相比，钛合金具有更优异的生物相容性，但它与氧化铝和氧化锆等陶瓷表现出类似的生物惰性。因此，在钛合金表面涂覆生物活性材料，包括磷酸钙 (CaP)、β-CPP (β-Ca2P2O7) 和 β-TCP (β-Ca3 (PO4)2) 涂层，以促进羟基磷灰石 (HAP) 的形成。各种生物活性表面改性工艺分为干法和湿法。
干法工艺包括直接和间接 HAP 形成方法。前者包括离子束动态混合法、离子镀、等离子喷涂法、脉冲激光沉积法、超塑性连接法和射频 (RF) 磁控溅射，其中 HAP 的形成直接发生在钛合金表面。间接HAP形成方法包括钙离子注入法（将钙合金掺入钛合金中）和钙离子混合法（将钙沉积在钛合金表面，然后注入氩离子）。这些处理增强了磷酸钙在生物医学钛合金表面的沉淀。
以类似的方式，湿法工艺包括直接和间接 HAP 形成方法。电化学处理是一种直接HAP形成方法，而碱处理是一种间接HAP形成方法，包括在浸泡在氢氧化钠溶液（NaOH）中时加热钛合金，然后将所述钛合金浸泡在模拟体液中。此外，已经应用了几种其他方法在模拟体液（SBF）中的Ti表面形成磷灰石层，用于各种生物医学应用，如下所示：NaOH和热处理；NaOH，CaCl2，热和水处理；H2SO4/HCl和热处理；NaOH，酸和热处理。
在微观和纳米尺度上观察钛生物材料和骨组织之间的结构界面有助于理解骨整合机制。钛基底被几层材料覆盖，其顺序如下：厚度为几纳米的氧化钛；厚度为 20-50 纳米的无定形蛋白聚糖层；薄层细胞；轻度钙化区域；骨组织。研究人员最近研究了有助于钛骨整合能力的反应机制。发现的影响因素包括愈合和免疫调节的作用；亲水性和润湿性；与血管生成、神经生成和成骨相关的基因表达增加；炎症-免疫平衡；血小板和红细胞之间的相互作用；以及与免疫骨细胞相关的分子信号传导机制。
覆盖钛基体的表面氧化膜的性质决定了钛生物材料与活组织之间界面处的反应机制。表面氧化膜上形成的羟基是由于与空气中的水分相互作用而形成的，而水分在水溶液（如体液）中分解后又形成电荷。周围溶液的 pH 值决定了电荷的值，在某个 pH 值时电荷变为零。该 pH 值也称为零电荷点 (PZC)，它取决于氧化物，是显示酸性或碱性的指标。就氧化钛而言，锐钛矿的 PZC 为 6.2，而金红石的 PZC 为 5.3，这几乎意味着中性，既不明显呈酸性也不呈碱性。氧化钛表面羟基的浓度相对较大，为 4.9–12.5 nm−2。这种大浓度或润湿性在水溶液中浸泡后会增加，从而促进蛋白质（如细胞因子和整合素）的吸收。
由于蛋白质会根据pH环境携带电荷，因此其构象会通过吸附到生物材料表面而改变。表面氧化膜的相对介电常数决定了蛋白质与金属表面之间的静电力；即，较大的相对介电常数意味着较小的静电力。二氧化钛的相对介电常数为82.1，与水的相对介电常数80.0相似，并且明显大于其他氧化物。因此，吸附在二氧化钛上的蛋白质的构象波动相对较小。纤维蛋白原的吸收层较厚，尽管钛在水溶液中的吸收量小于金。钛被TiO2覆盖，而金是裸露的金属，没有表面氧化物；因此，钛的静电力比金小得多。因此，蛋白质构象在钛上的变化较小，与吸附在金上的蛋白质相比，吸附在钛上的蛋白质不易发生构象变化。
表面氧化膜宏观上稳定，但其化学状态和成分会根据周围条件而变化。表面氧化膜的成分会根据环境不断变化；从微观角度来看，它参与电解质中部分溶解和再沉淀的不断循环。在生物环境中，钛和钛合金表面容易形成磷酸钙，而在细胞培养下，它们分别形成亚硫酸盐和硫化物。Ca/P原子比刺激骨样磷灰石层的生成被认为是快速骨骼修复的关键特征。在磷酸钙形成后，钛在汉克溶液中浸泡时稳定下来，Ca/P原子比约为1.6，这接近羟基磷灰石的化学计量摩尔比。此外，在钛生物材料和骨组织之间的界面处可以检测到磷和钙。钛形成磷酸钙的能力是其出色的硬组织相容性的促成因素之一。
为了使患者的身体成功接受生物医学植入物，建立安全的植入物放置位置并缩短术后愈合期至关重要，因为人体在对骨整合做出反应后会开始排斥植入物，但这个过程会持续一段很短的时间。
由于钛表面氧化物的介电常数高，它能够与活骨组织形成直接界面并很好地结合，而无需软组织介入。当钛生物医学植入物插入体内时，这种高介电常数不会使蛋白质变性。与需要使用粘合剂的生物材料相比，这种功能性强直增强了承重钛植入物的耐用性和机械稳定性，因为打破人体骨骼和钛植入物之间形成的物理结合所需的力量相当大。然而，根据其他研究，在早期将 CP-Ti 植入人体时，由于钛的生物惰性表面特性，生物材料的表面无法与患者的骨骼结合。这会导致愈合时间延长，有时还会随着时间的推移导致植入物表面包裹。可能的后果是植入物松动、在植入部位形成磨损碎片或纤维组织、微运动以及植入物-骨界面处可能出现断裂或分层。
决定种植体骨整合成功的关键因素包括生物相容性（即种植体对周围活组织无毒）、机械相容性（即种植体能够在接收活组织和植入种植体的根部之间传递应力负荷）和形态相容性（即种植体能够促进种植体位置的骨细胞生长）。
六、通过紫外线 (UV) 照射增强钛合金抗菌性能的策略
纯钛表面随着时间的推移显示出组织相容性下降的迹象。紫外线照射的应用通过钛表面的物理化学改变（称为光功能化）逆转了生物老化现象的影响。牙科手术中使用的钛种植体通过紫外线照射进行消毒。此外，还有潜力探索紫外线照射对通常由钛合金（包括 Ti-6Al-4V）组成的骨科生物材料的抗菌作用。因此，已经对紫外线照射的抗菌和杀菌效果进行了评估，其照射时间比以前的应用时间短，剂量也较低，用于处理 Ti 和钛合金 Ti-6Al-4V 以用于植入手术。
涉及使用金属生物材料的术后感染会给患者带来严重的并发症。因此，多项研究试图开发能够改变植入物表面以防止或减少初始细菌粘附的方法。这些改变基于阻碍微生物形成生物膜的能力的原理，即通过使患者的细胞首先附着在植入物表面。具有光催化特性的纯 TiO2 基材已被证明能够起到消毒剂的作用，并在暴露于紫外线照射时消除有机化合物。先前的研究表明，暴露于 227 J/cm2 剂量的紫外线亚型 UV-C 光 15 小时的 Ti-6Al-4V 合金表面具有杀菌效果。研究还表明，将 Ti-6Al-4V 合金暴露在较低持续时间和较低能量的紫外线照射下会导致生物活性和骨传导性增加。然而，植入物的尺寸通常是在围手术期确定的，这导致在手术前通过紫外线照射准备植入物面临挑战。在涉及全植入手术的临床实践中，在围手术期复制上述抗菌策略时遇到的困难导致我们得出结论，有必要评估将 Ti 和 Ti-6Al-4V 暴露在较短时间和能量水平的紫外线照射下的抗菌和杀菌效果。
根据先前的知识，一项研究调查了紫外线照射如何促进抗菌作用，该研究涉及将金黄色葡萄球菌 834 细菌悬浮液接种到 Ti 和 Ti-6Al-4V 圆盘上，这些圆盘已暴露在 9 J/cm2 剂量的紫外线下 15 分钟。紫外线照射杀菌效果的评估包括在相同条件下紫外线照射后的不同时间点将细菌接种到圆盘上。时间段分别为 0、0.5、1、6、24 和 48 小时，然后是 3 和 7 天。收获和培养细菌后，对两组中的菌落进行计数。结果显示，接种细菌后，紫外线照射的圆盘上没有菌落。在紫外线照射的圆盘上添加细菌后，活菌数量最初减少，然后稳步上升。然而，随着时间的推移，抗菌效果逐渐减弱。
结论性结果表明，紫外线照射的 Ti 和 Ti-6Al-4V 表现出相似的抗菌性能，两种圆盘在紫外线照射后杀菌效果均能维持一周，并且两种圆盘的这种效果相似。此外，低能量和短时间的紫外线照射已被确定有助于对 Ti 和 Ti-6Al-4V 产生杀菌作用。
详细描述生物医学植入物的表面特性，例如其表面形态、结构和化学性质，对于确定植入体内的生物材料与相关活组织之间的反应至关重要。生物材料的生物相容性通常通过结合生化涂层和形态变化来改变其表面特性来改善。对植入物进行这些表面改性的主要目的是避免异物反应、减少细菌粘附和炎症反应，以及增加植入物的整合和组织粘附。
生物相容性已被证明取决于影响生物材料本体和表面特性的各种因素之间的相互关系，包括表面形貌（例如表面粗糙度）、表面化学（例如表面张力和润湿纯度）和组织整合的性质（例如纤维、骨或混合）。
通常应用于钛和钛合金的粗糙度改性可以显著改善生物医学性能，而不会损害这些材料的生物惰性。此外，可能需要进行化学改性以确保快速骨整合。这些包括沉积方法，例如通过浸入合成体液、电沉积、蛋白质吸收和等离子喷涂来沉淀磷酸钙。还开发了化学改性的替代方法，例如使用各种生物分子（包括胶原蛋白、纤连蛋白、肽以及生物工程蛋白质片段）对植入物表面进行生物分子功能化。无论如何，所涉及的关键机制涉及生物活性分子如何与植入物表面结合，以及固定方法。
据报道，宿主环境对生物材料与组织界面区的影响最大，植入的生物材料与受体组织在此发生相互作用。该界面区涉及植入物表面层和受体组织内几纳米，决定了愈合情况以及植入物承载功能的临床寿命。
通常用于钛和钛合金获得粗糙表面的机械方法是减法工艺，例如喷砂、研磨、机加工和抛光，而使表面光滑则需要磨削工艺，例如铣削。这种机械改造的目的是产生具有特定地形的表面，以在清洁或粗糙化表面的同时提高粘合力，因为植入物结构的表面粗糙度增加被认为更有利于生物矿化。
通常采用酸碱蚀刻、生物化学表面涂层法、化学沉积和电化学阳极氧化等化学方法赋予钛和钛合金生物活性表面特性。目的是提高生物活性、生物相容性、耐腐蚀性和骨传导性，并去除任何污染物。通过多种化学方法可以获得纳米级钛植入物表面的不规则形貌，而当目的是制造可控纳米结构（例如纳米点、纳米棒和纳米管）时，通常使用电化学阳极氧化。通过阳极氧化制备二氧化钛纳米管 (TNT) 阵列的工艺如图 4 所示。阳极氧化制备二氧化钛纳米管 (TNT) 阵列的工艺示意图：a 氧化层形成，b 凹坑产生，c 凹坑生长，d 孔隙间金属区域的氧化和场辅助溶解，e 完全形成的纳米管结构，f 为相应的顶视图，g 为具有内外氧化物的横截面图。
图 4. 阳极氧化制备二氧化钛纳米管 (TNT) 阵列的工艺示意图：a 氧化层形成，b 凹坑产生，c 凹坑生长，d 孔隙间金属区域的氧化和场辅助溶解，e 完全形成的纳米管结构，f 为相应的顶视图，g 为具有内外氧化物的横截面图。
物理表面改性方法不需要化学反应即可产生所需的工程表面。此类方法包括辉光放电等离子体处理、离子注入、物理气相沉积和热喷涂。在钛基体表面形成的涂层或薄膜只是各种能量传递的产物，例如动能、电能或热能，每种方法都有其独特之处。
生物膜的形成和假体感染是植入手术并发症的常见问题。植入前对植入物表面进行调整，以克服此类术后感染。改善钛生物相容性和抗菌性能的表面改性技术之一是 PVD 银涂层。已经进行了多项研究，以使用 PVD 开发钛和银抗菌涂层。最近的一些研究调查了阳极氧化和 PVD 的混合系统以改善钛/银涂层，结果显示 Ag2O 沉积在高度有序的 TiO2 纳米管阵列的边缘（如图 5 所示）。
图 5. a–c 阳极氧化和 PVD 混合系统示意图，用于在 Ti64 上高度有序的 TiO2 纳米管阵列边缘沉积氧化银。
相关技术涉及植入前使用抗生素直接浸渍，或用抗生素或银掺杂的聚合物涂层。活性银离子对人体细胞的抗菌活性和无毒性质已得到充分证实，因为只有少数细菌通过源自质粒的抗性机制对银具有内在抗性。一段时间以来，银离子与聚合物材料的结合已经得到广泛应用。尿路和中心静脉导管使用银涂层，而透析装置或心脏瓣膜具有银点表面以减少感染。不幸的是，由于植入物-骨界面处发生高水平的磨蚀力和剪切力，相关技术可能无法满足承载生物医学植入物的机械要求，特别是那些植入骨中的植入物。
此外，由于陶瓷和金属涂层具有出色的粘附性和耐磨性，PVD 工艺在医疗和技术应用中也得到广泛应用。在一项研究中，银钛通过 PVD 应用于钛合金样品，并测试了其杀菌作用、生物相容性和硬度。该研究的目的是评估含银离子涂层在水环境下的抗菌能力，同时不影响钛与软组织和硬组织的硬度和生物相容性，以用于具有承重要求的生物医学植入物，例如膝关节或髋关节。
在一项研究中，钛和银都在充满惰性氩气的气氛中蒸发，并在钛表面沉积了厚度约为 2 µm 的抗菌涂层。通过 X 射线分析，确定涂层中的银含量约为 0.7% 至 9%。随后，在这些表面上培养真核培养细胞和微生物。浸泡在磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 中后，涂层释放出足量的银离子（0.5 至 2.3 ppb 之间），并显示出对肺炎克雷伯菌和表皮葡萄球菌菌株的显著抗菌作用。此外，涂层对上皮细胞和成骨细胞没有细胞毒性作用。
使用商用 2 级纯钛作为对照，观察了肺炎克雷伯菌和表皮葡萄球菌菌株在点缀有银的表面上的反应。细菌粘附到对照表面的基准定义为 100%，随后记录了含银表面上的细菌污染情况。肺炎克雷伯菌在银含量为 0.7% 至 4% 的表面上表现出降低的粘附性（p < 0.05），范围分别为 32–64%。同时，表皮葡萄球菌在银含量为 0.7–4% 的表面上表现出粘附性降低 (p < 0.01)，范围分别为 43–52%。由于其机械性能与纯钛相似，钛银 (Ti-Ag) 涂层可能是承重植入物表面可行的抗菌策略。
用于生物医学应用的钛合金的制造技术包括铸造和粉末冶金、冷加工和热加工、机械加工和增材制造。钛合金制造成三种类型，包括 α、β 和 α + β。一些合金元素优先溶解在 α 相中，例如 Zr、Al、Sn、O 和 Si，从而增加了 α + β 相。这些元素的添加会导致合金性能的改变，例如硬化和抗拉强度的提高。氧在控制几个等级的强度范围方面起着主导作用，这些等级统称为 CP-Ti。β 相变使钛合金稳定下来，由于其随后的低模量（低于 α 和 α + β 相，接近人体股骨），使其适用于生物医学应用，并赋予其高比强度。
CP-Ti 和 Ti-64 通过传统方式制造，例如带材、薄板、板材、棒材、坯料、锻件和线材，根据美国材料与试验协会 (ASTM) 规定为 1–5 级。1–4 级包括非合金 CP-Ti，5 级为合金 Ti-64。AM 方法之一是基于粉末的钛及其合金增材制造技术，具有成本低、节省资源、时间合适和定制制造参数的优点，在生物医学应用方面受到了极大关注。增材制造植入物的质量高度依赖于所选的增材制造技术和钛及其合金粉末的质量。用于制造生物材料的增材制造技术包括定向能量沉积、基于激光的粉末床金属熔合 (PBF-LB/M)、粘合剂喷射粉末进料系统、电子束粉末床金属熔合 (PBF-EB/M)、等离子雾化、气体雾化和等离子旋转电极工艺。
用于生物材料的多孔钛结构的发展使得针对患者的植入物设计优化成为可能。增材制造技术允许制造具有预定、可预测单元细胞的多孔表面结构，用于生物医学植入物，这些单元细胞具有促进细胞增殖和骨整合等必要功能。因此，生物医学植入物可以实现与人骨相似的机械性能，例如抗压强度和弹性模量，从而防止植入后并发症，如应力屏蔽效应。为了实现这些期望的特性，生物医学植入物必须具有精确的孔隙度和孔隙设计，以复制两大类骨骼（即皮质骨和小梁骨）的各种机械性能和特性。尽管这两种骨骼具有相似的成分，但它们的孔隙度以及有机和无机材料的比例各不相同。这两类骨的组合和组织根据所施加的机械载荷以及骨骼区域而有所不同。细胞分化和增殖也受孔隙形态的影响，这与孔径、孔隙度和孔隙数量有关。
细胞结构可分为两种主要类型，即随机结构和非随机结构。随机结构中的细胞形状和大小随机变化，而非随机结构可以通过具有独特细胞形状和大小的晶格结构的周期性重复来定义。由于非随机金属结构在孔形状和大小上不存在随机变化，因此非随机金属结构被认为优于随机金属泡沫，这是因为非随机金属结构是通过粉末床技术制造的，因此机械性能更好，并且易于去除未熔粉末。
已经对非随机结构的变化（例如孔的形状和大小、渗透性和孔隙率）如何影响体外生物学结果以及通过选择性激光熔化 (SLM) 制造的 Ti-6Al-4V 支架的机械性能进行了评估。不同的孔形状会影响细胞渗透性，从而影响附着在 Ti-6Al-4V 支架上的细胞数量。其他研究还报告称，圆形细胞生长模式不依赖于孔的形状和大小，这主要归因于与矩形或三角形孔相比，六边形孔的孔隙闭塞量更高。
此外，人们还对钛合金髋关节植入物进行了研究，目的是在不影响机械强度的情况下减少应力屏蔽效应。这是通过将有限元分析 (FEA) 应用于设计过程并利用电子束熔化 (EBM) 制造技术实现的。使用周期性晶格结构来修改实心柄，以实现植入物刚度的期望降低。构建的模型与模拟模型之间的比较证明了利用 EBM 制造非随机晶格结构的可能性。晶格支柱的方向也对制造过程至关重要。由于 EBM 制造模型和 FEA 模拟模型之间的支柱表面存在差异，因此植入物的设计必须考虑安全因素。FEA 模型具有一致的横截面和光滑的表面，而制造的支柱的横截面略有差异，表面有纹理。研究涉及三种模型配置，即完整实体、孔配置和网格配置。研究发现，Ti-6Al-4V 柄中采用的网状结构在股骨近端部分具有更好的应力分布特征。
进行了另一项研究，以确定通过连续激光熔化沉积 (LMD) 和脉冲 LMD 制造的 Ti-6Al-4V 中多孔结构的内部几何形状、孔径和孔密度的特性。结果表明，两种制造方法都会产生不同的内部多孔结构，而优化激光功率和粉末质量流速等参数会在两种情况下产生不同的密度。Ti-6Al-4V 粉末用作基材上的沉积材料，参数优化可制造出适合骨整合的孔。使用 Wolfram Mathematica 软件构建的流程分析模型对于找到相互作用的瞬态热、温度和质量流模型也是必要的。与连续束相比，利用脉冲束制造方法可以获得更可控的孔隙率。规则的结构有助于避免过早失效。
9.1. 合金元素对生物相容性、耐腐蚀性和机械性能的影响
为了开发更安全、强度高、延展性好的生物钛合金，研究了生物相容性合金元素作为 V 和 Al 的替代品。研究发现合金的强度随着 Zr 和 Sn 含量的增加而增加。在这方面，Sn 比 Zr 更有效，而 Nb、Ta 和 Pd 的效力较低；因此，对于内侧植入物，Ti-15Sn-4Nb-2Ta-0.2Pd 的拉伸强度高于 Ti-6Al-4V 。选择 Mo、Zr、Ta、Sn 和 Nb 等元素作为最安全的合金金属，以调整生物材料的性能并保持其植入的适用性。钛的 β 合金元素，包括 V、Mo、Nb、Ta 和 Zr，可改善其腐蚀行为。因此，已证明 Ti–6Al–4V 比添加了 Co、Cr 等元素的钛合金具有更高的耐腐蚀性能，而纯钛具有更高的抗点蚀率。β 相稳定元素 Mo、V 可提高热处理性能，改善钛的应力腐蚀开裂性能。
钛 β 相合金包括 Ta、Nb、Zr、Sn，具有杨氏模量低、强度高、冷加工性好、生物相容性好等优异的力学性能，近年来得到越来越广泛的应用。此外，钛中的 Mo 不宜大量用作生物材料，因为 Mo 会增加离子释放到周围组织的可能性，导致细胞质含量完全减少，细胞扩散减少。因此，这种元素必须与 Ni、V 和 Al 一样少量使用。Ti-5Nb-xFe合金对成骨细胞的培养实验表明,细胞增殖速度与Fe的量及Fe与细胞的化学结合有关,特定比例的Fe具有良好的生物相容性。在生物植入物中添加的元素对细胞活力的促进作用由小到大为Cu < Al < Ag < V < Mn < Cr < Zr < Nb < Mo < Cp-Ti,细胞毒性作用由大到小为Cp-Ti < Sn < Ta < Mo < Nb < Zr < Cr < Mn < V < Ag < Ni = Al < Cu。
10.1. 二氧化钛纳米管阵列 (TNA) 的特性
纳米医学致力于为不同的生物医学应用提供一套有价值的研究工具和临床功能设备。二氧化钛纳米管阵列 (TNA)，也称为二氧化钛纳米管 (TNT) 阵列，由于其独特的特性（包括高比表面积和表现出积极的细胞反应的能力）而作为纳米医学技术获得了显著的重视，这要归功于骨科手术的改进。TNA 可以通过各种化学、电化学和物理方法制造。使用阳极氧化生长的自组装纳米管阵列特别受关注，因为成本效率高、制造方便，再加上这些纳米管表现出的卓越电学、光学、结构和热学性能。阳极氧化分层工艺在钛合金表面产生垂直排列的连续 TiO2 纳米管阵列。
TiO2 纳米管 (TNT) 是局部药物输送系统的可行选择，可解决传统药物输送的不足。可以使用多种方法来控制小剂量药物的延长释放，以用于长期治疗，例如通过生物聚合物涂层调整孔隙开口、修改内部化学特性、调节 TNT 尺寸以及利用聚合物胶束作为药物纳米载体。控制 TNT 药物输送的策略如图 6 所示。紧急情况，例如突然发作的炎症、骨髓炎和意外的病毒攻击，可能会出现对高浓度药物的迫切需求。可以通过采用由外部条件触发的刺激响应药物输送系统来解决这种危急情况，例如磁性、pH、射频 (RF)、温度、超声波、紫外线 (UV) 光或电压敏感药物输送系统。刺激释放的概念是基于应用磁场、射频信号、超声波、紫外线或电压场来诱导相关刺激粒子的运动，并迫使聚合物胶束从 TNT 中释放出来。通过改变周围生物环境的 pH 值和温度，也可以触发按需和响应性药物输送的外部刺激。TNT 的内部体积可能充满生物分子和化学物质，例如蛋白质或酶。根据这种方法，二氧化钛纳米管阵列 (TNA) 可以涂上消炎药物，例如地塞米松，通过利用对刺激敏感的药物输送系统对药物的物理吸附或沉积。该应用程序可以与缓解后治疗结合使用，例如干细胞移植和放射治疗。
图 6. 控制 TNT 药物释放的策略。a 控制纳米管的直径和长度；b 表面化学（疏水性、亲水性、带电）；c 通过等离子体聚合调节纳米管开口；d 降解封闭纳米管的浸涂聚合物膜（PLGA 或壳聚糖）；e 使用药物纳米载体（胶束）进行多药输送；f 延迟/顺序释放药物/药物载体。使用 g 温度、h 磁场、i 超声波、j 光和 k 射频与金纳米粒子进行外部场触发药物释放。仅显示单个纳米管结构呈现 TNT 阵列。
一些研究人员试图利用温度作为外部刺激来制造具有开关药物释放能力的智能植入物。据推测，在 TiO2 NT 表面形成热敏聚合物涂层具有持续释放潜力，从而降低了所需药物剂量并降低了全身毒性。图 7 显示了药物封装和释放机制的示意图。纳米管顶部的聚合物涂层在特定温度下从具有线圈状聚合物链的亲水状态快速转变为疏水球状，从而导致药物在人体特定区域释放。这种现象导致 TiO2 NT 表面的保护壳部分去除，并产生药物在周围环境中扩散的优选轨迹。
图 7. 加热前 a 和加热后 b 聚合物涂层 TiO2 纳米管结构热触发药物释放的拟议机制。在低温下，聚合物封盖在纳米管上形成均匀的保护层，导致不受控制的药物释放水平可以忽略不计。然而，将植入物加热到特定温度会导致聚合物壳从线圈到球状的转变，并提供药物扩散的优选途径。
纳米医学的最新进展促进了包括免疫抑制剂或免疫活性成分在内的新型免疫调节剂的开发。与免疫抑制剂结合，TNA 独特的表面结构能够有效减少有害的免疫反应，而这些免疫反应会导致局部自身免疫或过敏反应导致移植失败。此类应用有可能显著改善一系列传染性和非传染性疾病的临床结果。
在 TNA 纳米基质表面涂覆可减少感染的药物（包括链霉素和青霉素）可用于减轻留置医疗器械的细菌定植。医疗器械表面与 TNA 对齐，作为抗菌化疗剂。然后在对齐的 TNA 的内部圆柱形表面上涂覆杀菌抗生素，例如链霉素和青霉素。事实证明，涂有杀菌抗生素的 TNA 提供的抗菌表面可以抑制和减轻细菌生长，从而降低源自系统的细菌感染风险。纳米医学方法还通过提供传统的抗生素治疗，为限制细菌感染提供了增强的解决方案。研究已经证实，与直径较小的纳米管（约 20 纳米）相比，直径较大的纳米管（30 至 100 纳米）可能会阻碍细菌（如表皮葡萄球菌或金黄色葡萄球菌）的生长。
TNA 是一种可行的纳米血液接触剂选择；它具有将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的能力，从而增加了致密纤维蛋白网络的形成，从而缩短了凝血时间。TNA 的拓扑结构有利于增强血小板的活化和粘附、血清的蛋白质吸收以及血液凝固动力学。此外，TNA 的表面有潜力充当与血液相关的有利植入物的生物物质之间的连接。TNA 还会引起低细胞因子分泌和单核细胞活化。血液在 TNA 上的吸附使得能够通过利用微量双辛可宁酸 (BCA) 测定以及 X 射线光电子能谱进行进一步评估。
与其他医疗植入物相比，纯钛 (Ti) 及其合金具有高生物相容性、疲劳寿命、耐腐蚀性和较低的杨氏模量，因此被广泛用作医疗植入物。近年来，随着 AM 技术的发展，与传统制造技术相比，医疗器械的制造不仅变得更便宜、更快捷，而且这些产品还表现出优异的机械性能，减少了工具操作和材料浪费。近年来，由于针对个别患者量身定制的植入物的制造能力得到提高，AM 技术的生物医学应用获得了相当大的普及。使用钛等生物材料的 AM 技术可以精确复制患者的器官和组织，从而可以复制复杂的多孔结构，从而实现定制的细胞形态，促进细胞分化和增殖，这是骨骼生长的必要条件，并充当抗菌剂。这些好处因此降低了植入物排斥的风险并加速了愈合过程。
目前正在对由多孔金属制成的骨科器械进行研究。基于使用钛泡沫等多孔金属的临床研究，在多孔区域形成血管系统似乎是可行的。钛泡沫中的骨整合机制与骨移植中的骨整合机制相似，钛泡沫的多孔特性促进了大量的骨渗透，从而允许成骨细胞活动。此外，多孔结构增强了血管化和植入物内软组织的粘附。因此，多孔材料的效用可能会在置换关节置换术和牙科应用中得到扩展。
在纳米技术领域，生物医学研究和开发的主要目标是改进当前的诊断和治疗方法。最终目标是通过提高现有实践的效率和可重复使用性来降低总体医疗成本。迄今为止，钛纳米结构已被证明是先进生物医学植入物以及诊断应用的可行选择；然而，为了进一步发展这一领域，需要更深入地了解涉及钛作为纳米材料的生物分子相互作用。
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