杰论系列｜成纤维细胞生长因子受体（FGFR）临床意义及检测

一、FGFR简介

FGFR，全称是成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），与EGFR同属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族。FGFR家族至少有28个不同的成员，主要分布于上皮或内皮细胞，主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 四种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。FGFR分子改变可导致异常FGF/FGFR信号，促使细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。

图1[4]

在一项12372例超过20种肿瘤类型的中国癌症患者(60%为男性)队列研究中，分别有895例(7.2%)、862例(7.0%)和186例(1.5%)患者的FGF、FGFR和两者的基因组改变。FGF/FGFR突变发生率最高的是食道癌(61.6%，98/159)和尿路癌(52.7%，145/275)。最常见的途径水平突变是FGFR单核苷酸变异(5.1%)和FGF扩增(5.1%)。微卫星不稳定状态与扩增结果呈负相关(p=0.0017)。

其中，SNVs患者1032例(8.3%)，扩增患者930例(7.5%)，FGF/FGFR基因融合患者116例(0.9%)。在每种肿瘤类型中，FGF和FGFR的变异频率大多具有可比性。当按突变类型分层时，最常见的通路水平FGFR基因SNVs( 5.1%)、FGF基因扩增(5.1%)和FGFR基因扩增(2.9%)的异常均有所下降。最常见的基因水平改变是FGF19(3.7%)、FGF4(3.7%)、FGF3( 3.5%)和FGFR1(1.8%)的扩增，其次是FGFR2(1.8%)、FGFR3(1.7%)、FGFR4( 1.2%)和FGFR1(1.2%)的SNV。

近年来，不少研究表明，FGFR的高表达、突变会导致其下游信号通路异常激活，促使细胞增殖、上皮间质转化和血管生成以及肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受，以上这些因素共同作用于肿瘤微环境，最终触发不良预后，因此FGFR家族一直以来都是肿瘤免疫靶向治疗的研究重点和热点。

图2:癌症患者的FGF/FGFR基因[2]

三、FGFR抑制剂研究进展

国内外获批上市的FGFR药物进展

截至目前，国内外已经有多款FGFR抑制剂上市，用于治疗不同的晚期FGFR家族基因变异的实体瘤患者。FGFR选择性TKIs分为三类：第一类是pan-FGFR抑制剂，可同时有效抑制FGFR1～4；第二类是FGFR1～3抑制剂，可有效抑制FGFR1～3，对FGFR4抑制作用微弱；第三类是FGFR4抑制剂，对FGFR1～3的选择性较弱。

表1:国内外获批上市的FGFR药物进展

四、FGFR基因变异的检测在肿瘤治疗中的意义

指南推荐检测FGFR

1、尿路上皮癌

中国临床肿瘤协会（CSCO）尿路上皮癌2023版最新指南中，推荐使用靶向及免疫治疗疗效预判等分子检测，指出FGFR3突变可用于尿路上皮癌的早期诊断和术后复发，也推荐厄达替尼用于合并FGFR2/3基因变异的转移性尿路上皮癌的二线治疗和三线治疗，均为2A类推荐。

图3-6[6]

2、胆道恶性肿瘤

中国临床肿瘤协会（CSCO）胆道恶性肿瘤2023版最新指南指出，在胆管癌的病理诊断中，推荐加测FGFR2断裂探针FISH检测和IDH1/2一代测序，或者进行二代测序检测。

在晚期胆道恶性肿瘤的一线治疗中，推荐符合精准用药条件的所有胆道肿瘤患者参加临床研究，包括但不限于FGFR2融合突变、IDH1/2突变、POLE/POLD突变、BRCA突变/BAP突变/ATM突变、BRAF突变等。在二线治疗中，FGFR2融合/重排肿瘤的药物治疗也归入了III级推荐。

3、胃癌

中国临床肿瘤协会（CSCO）胃癌2024版最新指南中，对于标准治疗失败的晚期或者胃癌复发患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行FGFR2、c-MET等标志物检测。

图7:胃癌分子诊断推荐[7]

五、迈杰FGFR分子诊断策略

1、pan FGFxCDx panel

(1) 预期用途（panel简介）：

panFGFx panel包含40个基因的检测：1）FGFR上游配体基因FGFs共16个基因；2）FGFR1-4基因；3）FGFR基因下游的信号通路基因。

通过对FGFR1-4基因不同变异类型检测，可覆盖多种肿瘤，如扩增主要见于乳腺癌、胃癌及肺癌；获得性功能突变主要见于乳腺癌、子宫内膜癌、肉瘤及肺癌等；基因融合可见于膀胱癌、胆管癌、恶性胶质瘤及肺癌等，而配体基因的变异情况往往也是FGFR抑制剂药物的一个重要关注点。

FGFR下游信号通路基因，如AKTs、MAPK等，这些基因也被报道在多种肿瘤中发生突变，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等，并且已有对应的药物获批；在TKI药物研发过程中，同时监测下游信号通路基因必不可少。

迈杰的panFGFx panel产品预期用途为FGFR抑制剂的入组筛查检测。

(2) 产品优势：

1. 针对性强：针对FGFR抑制剂TKI药物研究定制panel，集中研究FGFR及上下游信号通路关键基因；完美实现药企“小而精”的需求；

2. 应用范围广：panel小，成本低；搭配酶切建库法、快速杂交法，缩短TAT；

3. 灵活性强：探针可物理上实现模块区分，可考虑部分模块发展为IVD产品；

4. 聚焦新型生物标志物FGFR检测: FGFR1-4基因探针覆盖全部外显子，包括UTR区，覆盖最全；针对融合检测，加入了已知融合伙伴的部分探针，提高融合检出率。

(3) 送样要求：

2、MiniCDx 2.0 panel

(1)预期用途（panel简介）：

MiniCDx 2.0泛实体瘤基因检测方案，涵盖153个临床意义明确的基因标志物，可提供靶向治疗（尤其ADC治疗）、免疫治疗、化疗以及肿瘤遗传相关信息。如体细胞突变（点突变、短插入缺失、拷贝数增加或缺失、结构变异如融合）、胚系遗传筛查、MSI和化疗位点的检测信息。适用于肺癌、结直肠癌、胃癌、肝胆肿瘤、胰腺癌、胃肠间质瘤、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、头颈癌、胶质瘤及黑色素瘤等泛实体瘤患者的诊断、预测、预后及遗传相关基因的检测。

(2)产品优势：

1. 面向泛实体瘤患者，可覆盖FGFR通路基因及多个下游通路基因；

2. 聚焦临床可干预性变异，检出皆有意义；

3. 可预测ADC药物疗效，丰富个体化诊疗信息；

4. 加入UMIs接头，提高低频突变检测准确性；

5. 液态活检突变频率可低至0.1%。

(3)送样要求：

参考文献

[1] 邱田,陈旭,林天歆,等.FGFR基因变异及FGFR受体抑制剂的研究进展[J].中国肿瘤, 2023, 32(4):312-320.

[2] Zuo W , He Y , Li W ,et al.Landscape of FGF/FGFR alterations in 12,372 chinese cancer patients[J].Journal of Cancer, 2020, 11(22):6695-6699.DOI:10.7150/jca.49269.

[3] Sleeman M , Fraser J , Mcdonald M ,et al.Identification of a new fibroblast growth factor receptor, FGFR5[J].Gene, 2001, 271(2):171-182.DOI:10.1016/S0378-1119(01)00518-2.

[4] Zhang P, Yue L, Leng Q, Chang C, Gan C, Ye T, Cao D. Targeting FGFR for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2024 Jun 3;17(1):39. doi: 10.1186/s13045-024-01558-1. PMID: 38831455; PMCID: PMC11149307.

[5] 中国临床研究肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南2023.

[6] 中国临床研究肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2023.

[7] 中国临床研究肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024.

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