有用
JNK信号通路，作为MAPK通路的一个核心分支，对细胞生长、分化、存活以及凋亡等生命过程具有至关重要的调控作用。研究表明，JNK与一系列疾病的发病机制和进展密切相关，包括神经退行性疾病、肿瘤、Ⅰ型糖尿病、纤维化疾病以及慢性乙型肝炎等。鉴于其在这些疾病中的核心作用，JNK已成为这些疾病潜在治疗策略的重要靶点，为未来的药物研发提供了新的方向。
纤维化是指器官组织内纤维结缔组织增加、实质细胞减少，其可以发生于人体内几乎所有的器官，从而损伤组织结构和功能。常见的纤维化疾病有肺纤维化、心肌纤维化、肝纤维化及肾纤维化等，它们的病理特征均为细胞外基质在组织器官内过度沉积使器官组织重构，最终导致器官功能障碍及衰竭。据统计，在全球范围内，纤维化相关疾病年发病率高达1/20，影响了全球将近1/4的人口（图1）。幸运的是，研究表明，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信号通路与器官纤维化的发生关系密切，JNK可作为相关疾病的分子治疗靶点。
图1：每十万人中的纤维化疾病发病率[1]JNK：MAPK超家族中的应激活化蛋白激酶及其生物学功能
JNK是促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)超家族成员之一。此外，由于JNK可被多种细胞外应激信号激活，其也被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated MAP kinase，SAPK)。JNK家族共有三个JNK基因：JNK1、JNK2和JNK3，它们通过剪接产生异构体JNK1、JNK2和JNK3。JNK3的表达局限于脑、心脏、睾丸、胰岛，JNK1和JNK2的表达无明显的组织局限性。JNK由11类亚单位构成，其N末端凸出部分起定位和结合ATP的作用，C末端凸出部分起识别底物和定位黏附于Mg2+-ATP上磷酸基团的作用（图2）。JNK信号通路可被部分细胞因子、某些G蛋白偶联受体及应激等多种因素激活，进而参与细胞的增殖与分化、形态维持、骨架构建、凋亡和恶变等多种生物过程。
图2：JNK结构示意图[2]JNK信号通路
MAPK信号通路是多级蛋白激酶的级联反应，有三个关键激酶，即MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPK激酶的激酶（MAPKKK）。JNK的直接上游激酶是MKK4和MKK7，它们通过双磷酸化JNK的Thr183和Tyr185位点激活JNK。JNK的MAPKKK主要包括MAPK/ERK激酶的激酶1，2，3，4（MEKK1，2，3，4）、凋亡信号调节激酶（ASK）、混合连接激酶（MLK）和TGF-β激活的蛋白激酶（TAK）等（图3）。
图3：MAPKKK-MAPKK-MAPK信号通路[3]JNK受上游信号激活后，进一步使核内转录因子c-Jun的Ser63和Ser73位点磷酸化，进而激活c-Jun增强其转录活性。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun/c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体形成，这些转录因子可以结合到许多基因启动子区的转录激活蛋白-1（AP-1）位点，增加特定基因的转录活性。此外，JNK激活后还可以使转录因子SMAD3和ATF2磷酸化，增加特定基因的转录活性。在纤维化疾病的调控中，JNK激活后促进c-Jun、SMAD3和ATF2的磷酸化，从而促进参与炎症和纤维化反应的基因的转录，引起细胞死亡、炎症和纤维化（图4）。
图4：JNK调控纤维化疾病的机制[4]JNK小分子抑制剂
基于JNK信号通路在纤维化疾病中发挥重要作用，以JNK信号通路为靶点的抗纤维化治疗也在不断发展。目前JNK抑制剂主要通过两种作用机制抑制JNK信号通路：①可逆地竞争性结合JNK的ATP结合位点，如以氨基嘌呤为基础的JNK抑制剂SP600125、Bentamapimod、CC-930、AS-601245、JNK Inhibitor IX；②阻断JNK相互作用蛋白（JIP）与JNK底物结合，如噻唑类化合物BI-78D3、噻二唑类似物SU3327（表1）。
表1：JNK小分子抑制剂
随着科研人员对纤维化疾病及其涉及的JNK信号通路的深入探索，我们对纤维化疾病发生机制的理解日益加深，这为纤维化疾病的临床诊治带来了崭新的希望。我们有理由相信，在不久的将来，会有更多安全有效、低毒性的纤维化疾病治疗药物问世，为患者带来福音。
参考文献:
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2. Win, S., et al. The Regulation of JNK SignalingPathways in Cell Death through the Interplay with Mitochondrial SAB andUpstream Post-Translational Effects. Int J Mol Sci. 2018, 19(11): 3657.
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