有用
Polo-like kinase (PLK) 家族在细胞周期的精密调控中占据核心地位，它们属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类别。特别地，PLK1在有丝分裂阶段发挥着不可或缺的作用，并且在多种癌细胞中呈现异常高表达，因此被视为抗癌药物研发的重要靶点。
一个成年人拥有100万亿个细胞，都可以追溯到同一个源头-受精卵。受精卵通过不停的分裂，从而形成一个完整的个体，而有丝分裂便是其中一个重要的过程（图1）[1]。上世纪，随着酵母及果蝇分子遗传学的研究进展，调控有丝分裂的一些重要激酶被先后发现，其中包括Polo激酶（polo-likekinase，PLK）。
图1：采用免疫荧光法观察细胞的有丝分PLK家族
Polo激酶（polo-like kinase，PLK）是一种广泛存在于真核生物中的丝/苏氨酸蛋白激酶。PLKs家族包括5个成员，即PLK1、PLK2、PLK3、PLK4与PLK5。与其他成员相比，PLK5缺乏C端的激酶结构域，其在细胞周期中的作用尚不明确。PLK1、PLK2、PLK3与PLK4在结构上具有高度同源性，N端均有1个丝/苏氨酸激酶结构域（Kinase domain, KD），能够与ATP结合；C端除了PLK4外，其余三种均具有2个调节PLKs 激酶活性及亚细胞动态定位的特征性结构域（polo box domain, PBD）（图2）。尽管PLKs家族成员在结构上具有高度相似性，但各自具有独特的细胞定位。PLK1、PLK2与PLK4主要定位于中心体，PLK3主要定位于细胞核，而PLK5主要定位于细胞质[2]。
图2：PLK家族成员的结构域[2]PLK1与有丝分裂
目前，5个PLK家族成员中，对PLK1的研究最为透彻，可能与PLK1在细胞周期中的重要作用有关。在有丝分裂的G0与G1期几乎检测不到PLK1，但是进入S期后，PLK1表达就呈现增长趋势，并在M期时达到峰值，并在有丝分裂结束后迅速降低。在分裂间期，PLK1能够激活Cdk1，从而促进有丝分裂的启动；在分裂前期，其存在于中心体中，促进中心体的成熟；在分裂的前中期和中期，其存在于染色体的着丝点上，促进染色体列队；在分裂后期，其存在于纺锤体上，抑制Cdkl的磷酸化，以确保CyclinB1/Cdk1复合物保持失活状态；最终在分裂末期和胞质分裂时被重新分配到中心体上（图3）。因此，PLK1在有丝分裂中起到关键的调控作用[3,4]。
图3：PLK1参与有丝分裂[4]PLK1抑制剂
PLK抑制剂主要分为靶向丝/苏氨酸激酶结构域的ATP竞争性抑制剂与靶向PBD的ATP非竞争性抑制剂。ATP 竞争性抑制剂主要包括Cyclapolin 9、Volasertib、NMS-P937与GSK461364，其能够与ATP竞争与PLK1的N端的结合，从而起到抑制PLK的作用。ATP非竞争性抑制剂主要作用于PBD 结合位点。因为PBD结构域与PLK的定位相关，因此，该类抑制剂能够影响PLK的细胞定位，包括Poloxime、Rigosertib Sodium与Thymoquinone[5]。目前进入临床研究的也绝大部分PLK1抑制剂（表1）。
表1:临床研究中的PLK抑制剂（数据来源: 药渡）
目前，PLK抑制剂主要集中作用于两个关键靶点：丝/苏氨酸激酶结构域和PBD（Polo-box Domain）。其中，针对丝/苏氨酸激酶结构域中的ATP结合域设计的抑制剂在研究中较为深入，然而，由于这类抑制剂在靶向ATP结合区域时选择性不足，容易引发耐药性，因此需要根据患者的具体治疗方案进行个性化调整或与其他药物联合使用。
另一方面，针对PBD结合区域设计的小分子抑制剂展现出结构稳定和强穿膜能力的优势。然而，它们与蛋白的结合能力相对较弱，导致药物与靶点的亲和力普遍偏低[6]。因此，未来针对PLK的药物研发，需要针对这些不同结构域的特性进行细致的改造和优化，以提高药物的选择性和亲和力。
参考文献:
1.McIntosh JR. Mitosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Sep 1;8(9):a023218.
2.Strebhardt K, Ullrich A. Targeting polo-like kinase 1 for cancer therapy. NatRev Cancer. 2006 Apr;6(4):321-30.
3.杨红丽, 袁亚维. PLK1在肿瘤发生发展中的相关研究进展[J]. 临床医药文献电子杂志,2016, 17(v.3;No.67):199-200.
4. Gjertsen BT, Schöffski P. Discovery anddevelopment of the Polo-like kinase inhibitor volasertib in cancer therapy.Leukemia. 2015 Jan;29(1):11-9.
5. Liu Z, Sun Q, Wang X. PLK1, A Potential Targetfor Cancer Therapy. Transl Oncol. 2017 Feb;10(1):22-32.
6. 刘子钰, 李恒, 马宇衡,等. PLK1抑制剂研究进展[J]. 北方药学, 2019, 16(05):166-168.
