有用
导读
重组人胰岛素是基因工程药物实现量产的典型案例，也是微生物表达宿主的重要应用领域。自一百年前发现以来，胰岛素药物不断发展，目前已成功将糖尿病转化为可控制的慢性疾病，尤其是1型糖尿病。2024年3月21日，诺和诺德宣布其开发的超长效胰岛素类似物Insulin icodec获欧洲监管局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准上市。至此，超过10款重组人胰岛素及人胰岛素类似物获批上市（这里仅以新药统计）。
今天的文章中，菌菌汇总了具有高知名度的10款重组胰岛素品种，并对比了其序列特征，包括人胰岛素序列衍生的3个品种：重组人胰岛素、精蛋白胰岛素、锌胰岛素；以及人胰岛素类似物衍生的7个品种：赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素和Insulin icodec。总体而言，胰岛素的发展由短效到速效、长效、超长效，菌菌也从中汲取到生物制品长效化的多种开发思路。
图1: 人胰岛素与人胰岛素类似物的序列特征
(示意图基于doi:10.1016/j.cmet.2021.03.014更新)
10款重组胰岛素品种的差异
胰岛素是一种由51个氨基酸组成的激素，包括A链和B链。最初的胰岛素产品由动物胰腺中提取，存在免疫原性和污染风险。20世纪80年代，基于重组DNA技术的人胰岛素实现了大规模生产。随后，多种微生物表达系统被用于胰岛素或胰岛素类似物的生产，如大肠杆菌（Escherichia coli）、酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等。
目前，胰岛素由最初的短效已逐步发展为中效、速效、长效、以及超长效的周制剂。
重组人胰岛素是一种短效胰岛素，以礼来的优泌林（Humulin R）、诺和诺德的诺和灵（Novolin R/）为代表性产品。精蛋白胰岛素属于中效胰岛素，如诺和灵N（Novolin N）和优泌林N（Humulin N）。
长效和速效胰岛素的开发主要依托于胰岛素类似物，通过构建人胰岛素突变体、和/或脂肪酸修饰等策略改善其药代动力学（详见表1）。其中速效胰岛素（也称餐时胰岛素类似物）的代表产品有礼来的赖脯胰岛素（优泌乐）、诺和诺德的门冬胰岛素（诺和锐）、以及赛诺菲的谷赖胰岛素（艾倍得）。长效胰岛素（也称基础胰岛素类似物）包括赛诺菲的甘精胰岛素（来得时）、诺和诺德的地特胰岛素（诺和平）和德谷胰岛素（诺和达）。
诺和诺德的超长效胰岛素Insulin icodec已在欧洲获批上市，将给药周期拉长至每周一次，将很大程度改善患者的治疗体验和依从性。
表1: 10款重组胰岛素上市品种汇总
从当前市场规模来看，长效和速效胰岛素、以及长效和速效预混胰岛素占据较大的市场份额，国内药企以开发生物类似药为主，如通化东宝、甘李、东阳光、浙江海正、万邦、珠海联邦、鲁南制药等。
胰岛素新药的开发主要专注于递送方式（如吸入给药、透皮给药等）和超长效的周制剂，从而改善患者的用药体验。除诺和诺德的Insulin icodec外，礼来和甘李药业也在开发超长效胰岛素，以实现每周一次的给药频率。不同企业的超长效制剂研发策略不尽相同，诺和诺德的Insulin icodec采用了氨基酸突变结合脂肪酸修饰的策略，而礼来的Insulin Efsitora Alfa（LY3209590）选择了Fc融合蛋白的方式，目前处于III期临床阶段。关于二者长效化生物制品的开发策略，了解GLP-1（司美格鲁肽和度拉糖肽）的同行们应该很熟悉了。
在国内“胰岛素专项集采”的大环境下，引发了对胰岛素低成本和高产能的需求，而高产能又面临非常高的厂房空置风险。选择和CDMO合作是一种轻资产、且最大幅度降低成本和风险的策略，有利于在当前的胰岛素市场环境中形成绝对的竞争力。
