铁死亡是一种新型的调节性细胞死亡（RCD），由细胞膜中含有多不饱和脂肪酸磷脂（PUFA-PLs）的铁依赖性脂质过氧化（LPO）所驱动。许多代谢途径（如脂质代谢、铁代谢、氨基酸代谢）和降解途径（如泛素-蛋白酶体系统、巨自噬/自噬）通过直接或间接调节铁积累或LPO来调控铁死亡。
#423读书日#表观遗传和翻译后修饰（PTMs）调节铁死亡。表观遗传修饰包括DNA甲基化、染色质结构调控、组蛋白修饰和非编码RNA（ncRNA）调控，在不改变DNA序列的情况下调节基因的表达。翻译后修饰通过共价或酶促修饰以及引入官能团，动态调节蛋白质定位、活性和分子相互作用。表观遗传和翻译后修饰的失调会导致基因异常的转录或翻译，影响肿瘤发生、进展、转移、耐药和预后。此外，表观遗传和翻译后修饰也调节多种疾病中的铁死亡过程。2023年12月，中国医学科学院药物研究所王金华，天津医科大学王洪权、冯玉宽以及航天中心医院陈济超教授在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39.3）上发表了题为“Targeting epigenetic and posttranslational modifications regulating ferroptosis for the treatment of diseases”的综述文章，详细介绍了铁死亡的分子机制、表观遗传和翻译后修饰，阐明了癌症、神经系统疾病、心血管系统疾病、肝脏疾病、肺部疾病和肾脏疾病中铁死亡的表观遗传调控和翻译后修饰调控机制。最后，总结了靶向铁死亡的表观遗传和翻译后修饰调控的最新治疗策略。康测科技以全自动核酸建库平台、全自动免疫共沉淀平台、独立自主云分析平台等先进平台为基础，充分利用Digital RNA-seq、Digital T/BCR-seq、Digital DSN-seq等创新技术，提供涵盖基因组学、表观基因组学、转录组学、表观转录组学、互作组学和免疫组学的20+组学技术服务，全面满足表观遗传研究需求。
“铁死亡”在2012年被提出，并基于ROS调控、氨基酸/脂质代谢机制和铁调节三个主要研究领域对铁死亡机理进行深入解析(Fig. 1)。铁积累和LPO引发铁死亡，导致质膜破裂。铁死亡的启动需要两个关键信号，即游离铁的积累和抗氧化系统的抑制。铁死亡的激活意味铁死亡促进因子和抗氧化系统之间失衡，脂质过氧化物在细胞膜上积累并导致细胞膜破裂，引发细胞死亡(Fig. 2)。目前，主要的铁死亡抗氧化系统包括SLC7A11-GSH-GPX4、GCH1-BH4、FSP1-CoQH2、DHODH-CoQH2和MBOAT1/2-MUFA。Nrf2和KEAP1对于维持代谢、氧化还原和蛋白质稳态至关重要。Nrf2参与GSH生物合成酶转录的调节，如谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）、谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基、谷胱甘肽二硫化物还原酶以及GSH合成酶（GSS），通过增加或维持GSH水平来支持GPX4介导的铁死亡抑制。Nrf2其他的下游靶标，包括SLC7A11、GPX4、NAD（P）H-醌氧化还原酶1以及铁代谢蛋白（如FTL、FTH1、FPN1、HO-1）均与铁死亡直接相关。
铁死亡的核心机制是膜LPO，而PUFA-PLs是铁死亡中LPO的底物。ACSL4和LPCAT3是PUFA-PLs合成的关键介质。ACSL4将游离的长链PUFA肾上腺酸（AdA）和花生四烯酸（AA）与辅酶A（CoA）连接,分别生成ADA-CoA和AA-CoA。随后，这些PUFA-CoAs被LPCAT3重新酯化并掺入PLs中，以产生PUFA-PLs。PKCβII介导的ACSL4磷酸化可以进一步激活ACSL4。乙酰辅酶A羧化酶则介导PUFAs的合成。PUFA-PLs的LPO主要由铁介导的Fenton反应引发的非酶促自氧化驱动。由花生四烯酸脂氧合酶 (ALOX) 或细胞色素P450氧化还原酶介导的酶促反应也参与促进LPO。最后，LPO或其次级产物（4-羟基壬烯醛和丙二醛）驱动质膜或细胞器膜形成孔隙，引发细胞死亡。
游离铁至少以两种不同的方式参与铁死亡：诱导致死性脂质过氧化物的积累，通过催化非酶促Fenton反应直接过氧化PUFA-PLs来启动铁死亡或者作为POR和ALOX的必需辅因子发挥作用。哺乳动物细胞通过协调铁的摄取、利用、储存（铁蛋白：FTH1/FTL）和输出（FPN，铁输出转运蛋白）来维持铁稳态。铁代谢失调可以导致细胞内LIP减少或增加，从而抑制或促进铁死亡。细胞内铁主要储存在铁蛋白复合物中，该复合物由FTL和FTH1的24个亚基组成。多聚rC结合蛋白1与亚铁（Fe2+）结合并掺入铁蛋白中。随后，Fe2+被FTH1氧化为三价铁（Fe3+）。Fe3+ 惰性沉积，无法被胞内利用或产生ROS。NCOA4介导的铁蛋白自噬，可以降解铁蛋白，并将储存在铁蛋白中的铁释放到LIP中，从而促进细胞中铁的利用、促进LPO驱动的铁死亡。抑制胞质谷氨酸草酰乙酸转氨酶1能够增加LIP并促进铁死亡。而抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬会降低LIP并抑制铁死亡。
SLC7A11–GSH–GPX4轴是主要的抗铁死亡防御系统。SLC7A11（也称为xCT）和SLC3A2共同组成system xc-。SLC7A11是一种转运蛋白，将细胞外胱氨酸转运进细胞并将细胞内谷氨酸输出。通过消耗NADPH，SLC7A11转运进胞内的胱氨酸被迅速还原为半胱氨酸，并用于后续GSH的合成。而GSH是GPX4介导的防止脂质过氧化的主要辅因子。GPX4促进PL氢过氧化物（L-OOH）转化为无毒脂质PL醇并将GSH氧化为GSSG。FSP1作为NAD（P）H依赖性氧化还原酶，可以将CoQ10还原为CoQ10-H2，通过捕获脂质过氧自由基来抑制LPO和铁死亡。FSP1还可以通过激活ESCRT-III依赖性膜修复来抑制铁死亡。GCH1–BH4是另一种抗铁死亡防御系统。GCH1介导产生内源性代谢物BH4的限速反应。BH4可以在RTA反应后通过DHFR再生。此外，BH4可以通过将苯丙氨酸转化为酪氨酸来增强CoQ10的合成。DHODH–CoQH2系统可以有效抑制线粒体脂质过氧化。DHODH 定位于线粒体内膜，催化嘧啶从头合成并将CoQ10还原为CoQH2。CoQH2的功能类似于线粒体外膜中的FSP1。MBOAT1/2-PE-MUFA系统是新发现的独立于GPX4和FSP1的铁死亡防御机制。MBOAT1和MBOAT2具有铁死亡抑制剂的功能。MBOAT2发挥LPLAT作用，选择性地将MUFAs掺入lyso-PE中，通过增加细胞中PE-MUFAs的丰度以及降低细胞中PEPU-FAs的丰度来抑制铁死亡。PE-PUFAs是LPO的首选底物，其水平决定细胞对铁死亡的敏感性。
表观遗传调控是一种动态、可逆的过程，在不改变DNA序列的情况下调节基因的表达。DNA甲基化、染色质结构调控、组蛋白修饰和ncRNA调控是表观遗传调控的4个主要研究领域。其中，DNA甲基化、组蛋白修饰和ncRNA调控研究较多。调控表观遗传修饰的调节因子可分为“writers”、“erasers”、“readers”和“remodelers”4类。“writers”和“erasers”分别添加和去除表观遗传标记，“readers”识别特定的表观遗传标记并介导下游效应，而“remodelers”则负责调节染色质状态。表观遗传以多种方式调控癌症生物学，包括驱动肿瘤发生和侵袭、调节免疫响应等。
蛋白质翻译后修饰（PTMs）包括磷酸化、泛素化、SUMO化、乙酰化、甲基化、ADP-核糖化、棕榈酰化、拟素化、糖基化、异戊二烯化等，可动态调节蛋白质定位、活性和分子相互作用。表观遗传修饰和PTMs调节基因的表达，调控蛋白的活性、功能和降解，并且与许多疾病的发生和发展密切相关。对于基因和蛋白的组织特异性表达以及正常细胞的发育而言，表观遗传修饰和PTMs是必需的。表观遗传修饰和PTMs的失调会导致基因和蛋白的异常表达并转化为恶性表型，从而诱导疾病的发生和进展。
泛素化是一种关键且高度保守的PTM，在调控各种蛋白底物的降解中发挥至关重要的作用。去泛素化酶（DUB）可以导致泛素化终止并保留底物蛋白表达。泛素化修饰调控生物活动的方方面面，并介导癌症中铁死亡的调节(Table 1 and Fig. 3)。
组蛋白磷酸化是组蛋白修饰的一种，由蛋白激酶和磷酸酶催化，包括蛋白磷酸酶1、丝裂原和应激激活激酶、Aurora B激酶。它们将磷酸基团添加到组蛋白尾部的苏氨酸、丝氨酸或酪氨酸上。组蛋白磷酸化介导DNA损伤修复蛋白的募集。组蛋白磷酸化与转录激活相关，并介导癌症中铁死亡的调节（Table 2 and Fig. 4）。
乙酰化修饰广泛影响基因转录、蛋白稳定性、酶活性、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-DNA相互作用以及亚细胞定位，并介导癌症中铁死亡的调节(Table 3 and Fig. 4)。
蛋白质甲基化主要发生在精氨酸（Arg）和赖氨酸（Lys）上。蛋白Arg甲基转移酶（PRMTs）利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体诱导Arg上发生单甲基化或二甲基化。而Lys上通常以SAM依赖性方式发生单甲基化、二甲基化或三甲基化。甲基化修饰与肿瘤发生相关，并介导癌症中铁死亡的调节(Table 4 and Fig. 5)。
O-GlcNAcylation是一种重要的PTM，将N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)以O-糖苷键与细胞核、细胞质、线粒体中蛋白质的丝氨酸或苏氨酸的羟基相连。O-GlcNAcylation由O-GlcNAc糖基转移酶(OGT)和糖苷酶（OGA）动态调节。O-GlcNAcylation异常被确定为癌症的常见特征之一，糖基化修饰介导癌症中铁死亡的调节(Table 5 and Fig. 5)。
SUMOylation是一种类似于泛素化修饰的重要PTM，参与多种细胞过程并在应激响应中发挥关键作用。SUMOylation是动态可逆的，由活化酶(E1)、接合酶(E2)、和连接酶(E3)相继作用完成，去SUMO化修饰则由SENP实现。SUMO化修饰参与EMT、肿瘤发生、转移、耐药和免疫过程，并介导癌症中铁死亡的调节(Table 6 and Fig. 5)
m6A修饰在表观遗传调控和疾病机制研究中占据重要地位。m6A修饰由甲基转移酶（writers）、去甲基化酶（erasers）和阅读蛋白（readers）动态调节，影响肿瘤的发生、进展和预后，并介导癌症中铁死亡的调节(Table 7 and Fig. 6)。
非编码RNA（ncRNAs），包括miRNA、lncRNA和circRNA，是各种生物过程中主要的调节因子，同时也介导癌症中铁死亡的调节。
神经元铁死亡是创伤性脑损伤（TBI）、多发性硬化症（MS）、脊髓损伤（SCI）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默症、帕金森）、卒中（包括自发性脑出血、急性缺血性脑卒中、蛛网膜下隙出血）的关键因素。表观遗传和翻译后修饰在调节中枢神经系统疾病的铁死亡中发挥重要作用(Table 8 and Fig. 7)。
铁死亡是心血管疾病的关键因素(Table 9 and Fig. 7)，包括心肌缺血再灌注损伤（MIRI）、阿霉素诱导的心肌病、心脏纤维化（CF）、心力衰竭、高脂饮食诱导的心脏损伤、心肌肥大、主动脉夹层（AD）和脓毒症心肌病（SCM）。
铁死亡在肝脏疾病的发生中起到重要作用，而表观遗传修饰可以调节肝脏疾病中的铁死亡(Table 10 and Fig. 8)，包括急性肝损伤（ALI）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝纤维化、肝缺血/再灌注损伤和毒素介导的肝中毒。
表观遗传修饰同样能够调节肺部疾病中的铁死亡(Table 11 and Fig. 8)，包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、急性肺损伤、肺纤维化和脓毒症引起的急性肺损伤。
铁死亡在肾脏疾病的发生中发挥重要作用。而表观遗传修饰可以调节肾脏疾病中的铁死亡，包括急性肾损伤（AKI）、糖尿病肾病（DN）、肾纤维化、肾缺血再灌注损伤(RIRI)、脓毒症诱发的急性肾损伤（SAKI）、毒素介导的肾中毒和结晶性肾病 (Table 12 and Fig. 9)。
靶向调节铁死亡的表观遗传和翻译后修饰而开发的小分子药物正用于各种疾病的治疗（Table 13 and 14）。
表观遗传和翻译后修饰对于稳态的维持至关重要，并与多种疾病的发生和发展密切相关。目前，表观遗传和翻译后修饰介导的癌症中铁死亡的调控仍是一个新兴领域，有待进一步深入研究。
Yumin Wang, Jing Hu, Shuang Wu, et al. Targeting epigenetic and posttranslational modifications regulating ferroptosis for the treatment of diseases[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023
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