细胞抵抗病毒感染的早期反应是通过启动先天免疫反应来完成的，并且主要是通过I型干扰素（IFNs）介导的。IFN刺激基因（ISGs）是由干扰素诱导表达的基因，它们是细胞抵抗病毒的重要机制，但是在成百个ISG中，只有一小部分ISG的分子机制是已知的。ISG抗病毒功能的一个共同机制是通过双链RNA激活的酶（如PKR、OAS、ADAR等）抑制蛋白翻译，IFN诱导的寡腺苷酸合成酶1（OAS1）可以结合病毒双链RNA，并被激活，利用ATP合成短的2’-5’寡腺苷酸（2-5A），这些分子可以结合并激活RNase L，从而降解病毒RNA和细胞自身RNA，抑制翻译。但是面对病毒感染，细胞如何平衡抑制翻译和诱导抗病毒组分（如IFNs）的表达，以及IFN诱导的OAS1的不同亚型如何促进抗病毒反应仍不清楚。
近日，来自美国UPMC希尔曼癌症中心的Saumendra N. Sarkar研究团队在Immunity上发表题为Oligoadenylate synthetase 1 displays dual antiviral mechanisms in driving translational shutdown and protecting interferon production的文章，发现IFN诱导的抗病毒蛋白OAS1的另一个非经典功能，即结合IFNβ mRNA并保护其不被降解，从而维持持续的抗病毒反应。
在小鼠的不同OAS1亚型中，Oas1b可以介导西尼罗河病毒（WNV）抵抗，C57BL/6和BALB/c小鼠携带了一个Oas1b编码区C端的终止密码子，导致Oas1b蛋白翻译提前终止，并对WNV易感。为了研究Oas1b介导的WNV抵抗的机制，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑对C57BL/6J背景的小鼠Oas1b进行knockin，恢复了其全长表达，对该Oas1b-KI小鼠进行皮下接种WNV会导致100%存活，而当用自然小鼠适应型的SARS-CoV-2 B.1.351变体接种时，Oas1b-KI小鼠不具有病毒抵抗，人类OAS1可以通过其NTase活性和RNase L激活抑制SARS-CoV-2复制，而小鼠Oas1b缺乏核苷酸转移酶（NTase）活性。因此，小鼠的Oas1b具有病毒特异性的抗病毒活性，并且这种抗病毒活性不依赖于NTase。
人类OAS1基因座的3’末端的SNP会影响其可变剪接，他们对常用的人类细胞系进行基因型检测，发现HEK293T和HeLa细胞具有纯合的A/A，而THP1、HT1080、BJ-Tert具有杂合的G/A，Daudi细胞具有纯合的G/G。IFN处理在HeLa细胞中会诱导OAS1亚型3，P42蛋白，而在HT1080和BJ-Tert细胞中会诱导OAS1亚型1，P46蛋白。为了研究不同亚型的功能，他们对不同细胞系构建了多个OAS1-KO细胞系，接下来他们用WNV的BSL2 Kunjin株系（WNV-KUN）进行研究，发现在杂合的G/A细胞系中病毒载量最高，说明OAS1的抗病毒活性与其P46亚型的表达相关。进一步，他们发现P46的抗病毒活性不依赖于其NTase活性，也不依赖于RNase L。P46独特的C端尾和CaaX基序使得其可以异戊烯化并定位于内体膜上，这对于其抗病毒活性十分重要，并且除了其内体膜定位之外，P46和Oas1b的RNA结合活性对于其抗病毒活性也至关重要。他们对OAS1进行了RIP-seq分析，发现OAS1会结合特定的转录本，大部分参与免疫相关通路，最显著的是细胞因子响应通路基因，包括IFNβ。由于OAS1可以结合IFNβ mRNA，他们进一步发现OAS1结合IFNβ mRNA可以使其更加稳定，延长半衰期，并增加IFNβ表达，OAS1结合于IFNβ mRNA 3‘UTR的ARE（AU-rich element），并且IFN信号通路对于OAS1的抗病毒活性也是至关重要的。
总的来说，这项研究揭示了抗病毒蛋白OAS1的另一非经典功能，通过结合IFN mRNA防止其降解，从而促进IFN信号转导，抵抗病毒感染。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.02.002
#热点引擎计划#
