点评 | 罗俊航（中山大学附属第一医院）、白凡（北京大学）
肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，目前欧美范围内男女发病率均位居前十，在中国发病率逐年上升，其中肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）占比超过80%，是肾癌最常见的病理类型，有较高死亡率，侵袭性和转移率。临床研究统计显示ccRCC确诊时有接近20%的患者合并远处转移，而早期肾癌患者术后仍然有20%-30%发生复发转移，此类ccRCC患者对传统治疗方式如化疗、放疗等不敏感，靶向治疗（如TKIs类药物）和免疫治疗（如PD1/PD-L1抗体）仅能有限延长患者生命。因此探索ccRCC发生发展机理，制定分子分型诊疗策略具有重要临床意义。
2024年2月15日，华中科技大学附属同济医院泌尿外科谌科教授、海军军医大学附属长征医院泌尿外科任善成教授，华中科技大学附属同济医院肿瘤科陶振教授，华中科技大学附属同济医院泌尿外科管维教授联合在Nature Genetics在线发表题为Multi-omic profiling of clear cell renal cell carcinoma identifies metabolic reprogramming associated with disease progression的研究论文。该研究基于ccRCC肾癌大队列多组学数据、肾癌III期临床试验数据和TCGA等肾癌公共数据的联合分析，创新性地建立了ccRCC新的分子分型诊疗体系，揭示了ccRCC去脂质透明细胞分化的广泛恶性进展模式。
ccRCC是一种具有显著的免疫和代谢异质性的疾病。作者对大样本ccRCC病例肿瘤样本进行了基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和空间组学的检测和联合分析。基于ccRCC肿瘤微环境的异质性确立了ccRCC的4种分子亚型（IM1-IM4）。其中IM4亚型因其去脂质病理形态被命名为去透明细胞分化亚型ccRCC（DCCD-ccRCC），其具有独特的免疫，代谢和临床特征：①肿瘤微环境高度免疫抑制状态，表现为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）富集，癌相关成纤维细胞（iCAFs）高度浸润，CD8+T浸润水平较低且趋于耗竭；②显著的代谢异常，表现为脂肪酸和氨基酸代谢活动高度抑制，脂质蓄积极少，但营养吸收能力显著增强；③DCCD是ccRCC广泛恶性进展模式，此分型患者临床预后极差。
临床实践中，外科医生通常认为临床早期ccRCC患者可以通过局部手术获得治愈，术后定期复查是目前早期ccRCC患者的主要处理方式，但此类患者术后仍有20-30%出现复发转移，当前临床实践中缺乏评估术后复发转移的诊断依据及相应标准，不能预先提供干预措施以控制肿瘤进展。作者进一步研究发现，DCCD-ccRCC正是这类术后高复发转移的肾癌亚型，早期DCCD-ccRCC患者局部手术后仍然有大概率复发和转移，术后需要药物干预治疗控制疾病进展。随后，作者进一步在肾癌III临床试验（IMmotion 151，JAVELIN，checkmate）中评估了4种分子亚型肾癌的药物治疗反应，并制定了对应的诊疗策略：IM1亚型，免疫治疗+TKIs靶向治疗；IM2亚型，单用TKIs靶向治疗；IM3亚型，免疫治疗+TKIs靶向治疗；IM4亚型，无有效治疗措施，但免疫+TKIs靶向联用治疗比单独使用TKIs靶向治疗有更好的预后。
综上，这项工作对肾癌临床诊治具有重要影响，其确立了肾透明细胞癌临床相关性分类，发现了肾癌广泛恶性进展模式的新机理，为肾癌个体化、精准化临床诊疗提供了分型分层的管理依据。基于该研究，谌科教授团队已经申请了1项国家发明专利《一种基于去透明细胞分化相关基因的肾透明细胞癌患者预后及药物敏感性评估模型》。
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科谌科教授，海军军医大学附属长征医院泌尿外科任善成教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科陶振教授（原天津肿瘤医院），华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科管维教授为论文的共同通讯作者；华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科胡俊逸博士，王少刚教授，侯亚信博士和华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科陈朝晖教授是该论文的共同第一作者。
谌科，主任医师，教授，博士生导师。武汉同济医院谌科课题组长期从事泌尿系肿瘤脂代谢和肿瘤临床治疗抵抗。2016年回国后，作为通讯作者（含共同）在Nature Genetics（2024），Nature Communications（2022，2020，2016），Cancer Research （2023），Clinical Cancer Research（2020，2016），Cancer Immunology Research（2021，2019），Cell Reports Medicine（2023），Molecular Therapy（2020a，2020b），Advanced Science（2019）等IF>10国际期刊上发表代表性论文17篇。欢迎有生物信息学背景，发表过单细胞测序方面相关文章的优秀博士申请博士后。
任善成，主任医师，教授，博士生导师。上海长征医院任善成课题组长期从事泌尿肿瘤的的基础和临床研究，代表性论文发表在Nat Med、Nat Genet、Nat Cell Biol、Mol Cell, Nat Commun、J Clin Invest等国际期刊，欢迎有分子生物学、生物信息学、肿瘤学等背景的优秀博士申请青年特聘研究员、博士后、科研助理。
作为肾癌最常见的病理类型，ccRCC首次确诊时有接近20%患者已经出现转移，而早期ccRCC患者局部术后也有部分患者也会出现复发和远处转移，这类患者对传统的放化疗不敏感，而一线治疗中靶向治疗易耐受，免疫治疗响应率低。基于上述亟待解决的关键临床问题，研究者从ccRCC肿瘤样本大队列出发，使用了包括基因组，转录组，蛋白组，代谢组和空间组学的多组学研究，并在此基础上建立了ccRCC新型分子分型的临床诊疗体系，其中以显著免疫抑制、明显代谢异常和极差临床预后的IM4亚型最具特点，这类ccRCC亚型即使处于临床早期，局部手术后仍然有大概率复发和转移，需要术后进一步干预治疗。该研究对肾癌的临床诊疗具有重大意义，在个体化精准医疗的发展模式下，研究者所建立的ccRCC分子分型体系对指导患者诊断、临床手术治疗方式、临床用药及预后评估等均有指导意义和临床价值，相应发明专利申请也进一步推动了其临床转化。
白凡（北京大学生物医学前沿创新中心，BIOPIC）
在本研究中，研究者在中国ccRCC人群的大队列肿瘤样本中开展了包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和空间组学的多组学检测和联合分析，基于ccRCC肿瘤微环境的异质性确立了ccRCC的分子分型诊疗体系，并进一步发现IM4亚型的去透明细胞分化表型是ccRCC广泛的恶性进展模式。研究者通过转录组，蛋白组和代谢组的联合分析发现，ccRCC肿瘤组织中的脂质蓄积并非脂质合成通路上调所致，而是脂肪酸β氧化消耗通路高度抑制所引起，这有别于既往研究结论。随后研究者使用了单细胞核，空间转录组和空间代谢组学进行了更深入的表征研究。该研究聚焦ccRCC，提供了大量中国ccRCC人群肿瘤样本的多组学数据，对于全面理解中国人群ccRCC代谢和免疫异质性、临床治疗策略的制定提供了宝贵的研究基础。这也是首个整合了表观遗传，转录，蛋白，代谢和空间信息的ccRCC多组学图谱。
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01662-5
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