Selgantolimod（GS-9688）是 Gilead Sciences 公司正在开发的一款具有抗病毒潜力的口服选择性小分子 TLR8 激动剂，已被证明在病毒抑制和病毒血症慢性乙型肝炎患者中是安全并且耐受性良好，目前正在慢乙肝患者中进行 Phase 2 期临床试验。

研究人员在近一年的时间段内前后发表了该药在病毒抑制和病毒血症慢乙肝患者中的安全性、药效学和抗病毒活性研究结果。

在病毒血症慢乙肝患者中的临床研究 (NCT03615066)

该研究旨在评估 24周 Selgantolimod 联合替诺福韦艾拉酚胺（TAF）在病毒血症慢乙肝患者中的安全性、药效学和抗病毒活性，并对停药后48周的安全性和抗病毒活性持续性进行评估。

研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 phase II 期临床研究 。纳入了HBeAg 阳性和阴性的慢乙肝患者作为受试者，根据患者的 HBeAg 状态（阳性或阴性）分为两个队列（队列1阳性，队列2阴性）。各队列内患者被按照 2:2:1 比例随机分配接受 Selgantolimod 3 mg（每周一次口服）、Selgantolimod 1.5 mg（每周一次口服）或安慰剂治疗。在接受24周的 Selgantolimod+替诺福韦（TAF）或安慰剂+替诺福韦（TAF）治疗后，继续TAF单药治疗直至第48周，之后进入为期48周的随访期。

研究首要终点：在第24周时治疗期出现不良反应患者比例 (TEAEs) 、实验室检测结果异常和相较于基线乙肝表面抗原（HBsAg ）降低在1 log10 IU/ml 或以上的患者比例。次要终点包括经过48周用药后 HBV DNA 检测不到和 HBsAg 、 HBeAg 阴转的患者比例。探索性终点包括HBeAg 、HBcrAg、 HBV RNA 、IL-12p40 等标志物相较于基线的变化。

研究结果

入组患者基线情况见下表

安全性结果见下表

药效学结果（略）

抗病毒活性结果

没有患者达到24周时 HBsAg 降低在1 log10 IU/ml或以上的首要终点。

第24周时， Selgantolimod 3mg组、 Selgantolimod 1.5mg 组和安慰剂组的 HBsAg 平均变化分别为-0.08、-0.11和-0.03 log10 IU/ml；第48周时，各组的变化分别为-0.12、-0.16 和 -0.12 log10 IU/ml。

在第 24 周，Selgantolimod 3mg 组、 Selgantolimod 1.5mg 组和安慰剂组治疗的患者中分别有 24 人中的 2 人（8%）、28 人中的 1 人（4%）和 0 人的 HBsAg 下降在0.5 log10 IU/ml或以上。在第 48 周，24 例患者中有 2 例（8%）、27 例患者中有 2 例（7%）和 0 例患者的 HBsAg 下降在0.5 log10 IU/ml或以上。总体而言，HBsAg在第48周略有下降，然后在随访阶段恢复到接近基线水平。

根据 HBV 基因型（B 型和 C 型）或基线 HBsAg 水平（<1,000 IU/ml 与 > -1,000 IU/ml）对患者进行分层，并未发现 48 周的 HBsAg 水平存在差异。病毒血症水平（对基线 HBV DNA>20,000 IU/ml 的患者进行分层）不影响 48 周的 HBsAg 水平。

在第24周，Selgantolimod 3mg 组、 Selgantolimod 1.5mg 组和安慰剂组分别有 9/24(38%)，9/28(32%)， 4/12(33%)患者的 HBV DNA 处在检测限以下。在第48周，Selgantolimod 3mg 组、 Selgantolimod 1.5mg 组和安慰剂组分别有12/24(50%)，12/27(44%)，5/11(46%)患者的 HBV DNA 处在检测限以下。

其余结果（略），研究讨论（略）

在病毒抑制慢乙肝患者中的临床研究（NCT03491553）

该研究是在病毒抑制慢乙肝患者中进行，研究目的、用药方案、首要终点等跟在病毒血症患者中要求相似。

由于试验数据吸引力不大，就懒得下载全文查看了，此处将文章摘要部分的研究结果总结发给大伙看。

该研究有1名患者达到主要终点，患者为 HBeAg 阴性，接受了 Selgantolimod 1.5 mg治疗。与安慰剂治疗患者（n = 9）相比，只有 Selgantolimod 治疗患者（n = 39）在第24周（18%，7/39）和第48周（26%，10/39）时 HBsAg 下降超过 0.1 log10 IU/ml，HBsAg阴转（5%，2/39至48周）或HBeAg阴转（16%，3/19至48周）。Selgantolimod 治疗组最常见的不良反应是恶心（46%）、上呼吸道感染（23%）和呕吐（23%）。胃肠道紊乱大多是轻微和短暂的。Selgantolimod 可诱导血清细胞因子（包括IL-12p40、IFN-γ和IL-1RA）出现短暂的剂量依赖性升高，以及一些循环免疫细胞亚群的快速重新分布。

该药在两项2期临床研究中均未达到首要研究终点（其实很久很久之前公布的部分临床结果就显示该药对HBsAg 作用不大），不过这药目前还在Gilead Sciences 的最新慢乙肝管线中没被除名，要是没猜错，估计是想留着过年或者是钱多？想了解详细数据的可查看英文原文（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）

英文原文：

1.Safety and efficacy of the oral TLR8 agonist selgantolimod in individuals with chronic hepatitis B under viral suppression

2.Safety, pharmacodynamics, and antiviral activity of selgantolimod in viremic patients with chronic hepatitis B virus infection

来源：肝脏时间（HeparSpace）