PREFACE
前言
从JPM中释放的信号来看，大药企们对于ADC分子的渴求在2024年仍将狂奔，而渴求的对象，不出意外仍然将以国内ADC资产为主。
从2023年出海的ADC靶点来看，HER2、TROP2、CLDN18.2等国内热门靶点虽然占据主流，但也出现了国内仅翰森制药在研且做到全球领先的B7H4，全球仅礼新医药在研的GPRC5D，以及百利天恒潜在FIC的HER3/EGFR双靶点等冷门靶点。
国内ADC热门靶点，来自安信证券研报
B7H4、GPRC5D等竞争格局相对较好的冷门ADC靶点即便是面临着缺乏一定确证性临床证据、适应症潜力有限、成药难度较大等问题，MNC仍然愿意为其想象力买单。
因此在展望2024年ADC出海之际，挖掘具有潜在出海潜力的冷门靶点非常重要。
已有MNC蹚水，肿瘤和正常组织表达差异明显的PTK7，便是其中之一。
01
疗效不经打？
辉瑞/艾伯维已放弃
最早对于PTK7 ADC报以期待的跨国药企，非辉瑞莫属。
在2016年1月，辉瑞与Stemcentrx达成合作，共同开发Cofetuzumab Pelidotin，彼时的Cofetuzumab Pelidotin为全球独一PTK7 ADC药物。
在双方达成合作的几个月后，艾伯维就宣布以58亿美元的对价收购Stemcentrx，于是便开始了和辉瑞牵手探索PTK7 ADC之路。
PTK7（蛋白酪氨酸激酶7），又称CCK4（结肠癌激酶4），属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。已有研究表明，PTK7在正常上皮、内皮和造血组织中普遍低水平表达，在大多数正常组织中保持阴性，但PTK7在多种上皮癌（结直肠癌、乳腺癌、肺癌、食道癌等），肉瘤以及血液癌症中过表达。
截图自ClinicalTrials
根据ClinicalTrials网站显示，Cofetuzumab Pelidotin在2014年11月开启临床1期研究（NCT02222922），结果显示在晚期实体瘤（三阴性乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌）患者中可耐受且具有初步抗肿瘤活性。
随后，辉瑞和艾伯维在2020年2月开启了Cofetuzumab Pelidotin的临床1b期试验，探索其在PTK7阳性的复发性非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。
艾伯维高管在2023年初表示，将继续推进Cofetuzumab Pelidotin至临床2期剂量优化阶段。
而到了2023年8月23日，艾伯维在更新官网Pipeline时，却砍掉了Cofetuzumab Pelidotin，意味着艾伯维放弃了Cofetuzumab Pelidotin后续开发。2个月后，辉瑞也宣布已经终止了Cofetuzumab Pelidotin的后续开发。
画风突变，Cofetuzumab Pelidotin发生了什么？
根据在2023 ESMO上公布的Cofetuzumab Pelidotin数据来看，艾伯维和辉瑞放弃的原因或许还是疗效。
在2023年ESMO上（时间卡在艾伯维和辉瑞放弃管线之间），公布了Cofetuzumab Pelidotin临床1b期初步数据， NSCLC患者总体（n=56）ORR有限，为19.6%，而非鳞状EGFR野生型亚组的ORR达到30%，mPFS为5.5个月。
此外，研究者也在报告中说到，鳞状以及非鳞状EGFR突变型患者由于ORR响应率较低以及停止了入组工作。
截图自 2023 ESMO Poster
艾伯维手中，还有一款c-Met ADC药物Telisotuzumab Vedotin，在ASCO 2022公布的数据来看，非鳞状EGFR野生型过表达组ORR为36.5%（19/52），这么一对比，似乎Cofetuzumab Pelidotin疗效最好的亚组也打不过Telisotuzumab Vedotin，或者这是艾伯维放弃Cofetuzumab Pelidotin的主要原因。
辉瑞和艾伯维的断腕，并不意味着PTK7靶点沉沦。Telisotuzumab Vedotin虽在NSCLC上的疗效不足，但在非鳞状EGFR野生型亚组的ORR证明了PTK7靶点仍然具有开发潜力。
在ADC开发路线上，普方生物、百奥赛图、普众发现等国内药企仍在努力证明PTK7靶点的价值。
02
普方生物领衔，
百奥赛图、普众发现加速入场
国产ADC源源不断的出海，在GPRC5D、B7H4等冷门靶点上获得跨国药企青睐，早期证明了国内药企已经拥有了强大的原始创新能力。
因此在PTK7 ADC的研发上，先驱艾伯维和辉瑞已经倒下，而国内药企正在不断向上突破。其中，普方生物的PRO-1107目前全球进展最快，处于临床1/2期，百奥赛图的PTK7/TROP2双靶点ADC BCG-033和普众发现的MTX-13处于临床前阶段。
在研PTK7 ADC
普方生物PRO-1107
PRO1107是基于普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子LD343技术平台的ADC药物，有效载荷为MMAE，DAR为 8。
PRO1107此前已经获得FDA批准进入临床阶段，并于2023年12月在国内递交了IND申请。根据ClinicalTrials网站显示，PRO1107将于2024年1月启动临床1/2试验，探索其在子宫内膜癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌、胃食管癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性，预期将纳入214患者。
截图自ClinicalTrials
早些日子，普方生物公布了PRO-1107的临床前数据，与艾伯维/辉瑞Cofetuzumab pelidotin的临床前头对头研究数据显示，PRO-1107在抗肿瘤活性和耐受性上优于Cofetuzumab pelidotin，并且还具有旁观者效应。
截图自普方生物官网
除PRO1107以外，普方生物还有两款ADC处于临床阶段，其中FRα ADC药物PRO1184在2024年初获得了FDA的快速通道资格认定。
截图自普方生物官网
百奥赛图BCG-003
BCG-003是基于百奥赛图RenLite平台生成的PTK7/TROP2双抗ADC，DAR为4。
在SITC 2023上，百奥赛图公布了BCG-003的初步数据。结果显示，BCG-003在TNBC和NSCLC的PDX模型中显示出更有效的抗肿瘤活性；在对照ADC不响应的结直肠癌PDX模型中，BCG033-BLD1102候选分子仍显示出强大的肿瘤杀伤能力。BCG033有望成为PTK7/TROP2表达实体瘤的有效治疗方案。
截图自SITC Poster
普众发现MTX-13
MTX-13的抗体部分为Ab13，有效载荷为依喜替康，通过T1000偶联。
2023年10月，普众发现在Mol Cancer Ther.发表了PTK7 ADC药物MTX-13的相关研究。
结果显示，MTX-13表现出PTK7特异性的细胞结合、有效的内化和体外释放，通过DNA损伤和凋亡诱导引起细胞毒性活性，并具有强烈的旁观者杀伤作用。
值得一提的是，普众发现在冷门靶点上有自己的一套打法。
2024年开年，昂阔医药凭借从普众发现引进的CDH6 ADC药物CUSP06完成了1亿美元融资，而在CDH6靶点的全球ADC竞争格局中，CUSP06仅是稍落后于第一三共的DS-6000a。
