阿布昔替尼等Janus激酶（JAK）1抑制剂用于治疗特应性皮炎（AD）以及多项治疗哮喘的临床试验正在进行中，但是事实上，JAK 抑制剂治疗的主要不良事件（包括心血管事件、癌症和机会性感染）相关机制仍不清楚。研究首次揭示了神经元 JAK1 在调节神经肽表达和神经炎症的作用，明确系统的组织特异性、 JAK 信号传导的重要性以及 JAK 抑制剂在整个疾病谱系中的潜在效用。JAK1 信号传导是 AD 和瘙痒的主要治疗靶点，而JAK1 的感觉神经元固有信号传导在肺部发挥了免疫调节作用，该研究结果有助于更深刻地理解JAK 信号生物学意义以及医学领域中使用前景。
基本知识点：
JAK 是一类激酶，属于酪氨酸激酶家族，其中包括四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。
摘要图：JAK1 信号传导促进皮肤炎症，是 AD 和瘙痒的主要治疗靶点，JAK1 GoF变异会促进小鼠自发性皮肤炎症，但是迷走神经感觉神经元表达JAK1 GoF 突变反而是促进肺部免疫稳态的，并且神经元JAK1-CGRPb轴可以抑制ILC2反应和过敏性肺部炎症。本研究强调了JAK1的感觉神经元固有信号传导在肺部发挥免疫调节作用。
人类 JAK1 GoF 突变与患者的 AD 和哮喘相关，并促进小鼠自发性 AD 样疾病。2017 年，第一批携带种系 JAK1 GoF 突变的患者被鉴定为 JAK1 蛋白的抑制性假激酶结构域内的 634 位（A634D）处的丙氨酸替换为天冬氨酸。这些患者表现出多种过敏性疾病，包括 AD、哮喘和严重嗜酸性粒细胞增多。有趣的是，人类JAK1 GoF 突变促进皮肤自发过敏性炎症，但不会促进肺部自发过敏性炎症（图 1）。
图 1
研究者建立了造血细胞和基质细胞成分的JAK1 基因型嵌合小鼠（WT / WT 和 WT / JAK1GoF），并对 JAK1GoF 和对照小鼠进行鼻内治疗，过敏原使用的是与哮喘相关的真菌链格孢 (Alternaria alternata)。通过在体免疫组化，RNA-seq等技术，探究了基质 JAK1GoF 对过敏原诱导的肺部炎症的作用，明确JAK1GoF 的基质内在表达对过敏性肺部炎症具有保护作用（图 2）。
图 2
研究者假设肺部的感觉神经元可能起到抑制炎症的作用。皮肤几乎完全由背根神经节 (DRG) 产生的感觉神经元支配，而肺主要由 VG 产生的感觉传入神经支配，而 DRG 也有少量神经支配。DRG神经元上分布大量TRPV1受体，该受体通道是一种非选择性阳离子通道，激活后诱发神经元内向电流，在伤害性刺激的感知、传递和调节中发挥重要作用，研究发现通过TRPV1+ 感觉神经元的化学去神经，加剧了过敏性肺部炎症，支持了感觉神经元的信号可以抑制过敏性肺部炎症（图3）。
图 3
Jak1 是否在迷走神经节（VG）中表达目前尚不可知。已知DRG 表达典型的伤害性标记 Nav1.8，研究者分析了 VG的 scRNA-seq 数据集，发现大多数 Nav1.8+ 感觉神经元共同表达 Jak1，认为感觉神经元固有的 Jak1 调节肺部炎症和神经肽水平，并且感觉神经元固有的 Jak1 的破坏会加剧过敏性肺部炎症并改变神经肽的表达水平，因此DRG 的感觉神经元表达 Jak1 来介导瘙痒等关键功能（图 4）。
图 4
研究者根据上述测序结果筛选了多种与神经炎症相关的神经肽，发现Jak1的表达是Calcb正确表达所必需的，Calcb编码神经肽降钙素基因相关肽b(CGRPb)。已知与2 型炎症有关的第2 组先天淋巴细胞（ILC2）是过敏性肺部炎症的重要驱动因素，有研究表明神经肽可以抑制ILC2反应和肺部炎症。研究者从 WT C57BL/6 小鼠中分选纯化了肺 ILC2，并使用细胞因子 IL-33 与 CGRPb 或 SP 组合在体外刺激它，以探究CGRPb是否抑制 ILC2 的功能。通过一系列的ELISA、免疫组化等多种技术验证假设，得出结论：CGRPb 可以抑制肺部 ILC2 产生 2 型细胞因子和过敏性肺部炎症（图 5）。
图 5
接下来，研究者假设 JAK1 GoF 特异性递送至肺部支配神经元能抑制过敏性肺部炎症。研究中将共表达 Cre 重组酶的逆行腺相关病毒 (AAV) 和人 JAK1 GoF 变体引入 Rosa26STOPflox-tdTomato 小鼠中，并在气道中对它们进行链格孢过敏原的激发。通过逆行病毒递送和人 JAK1 GoF 插入感觉神经元可预防过敏性肺部炎症，明确了肺感觉神经元中人 JAK1GoF 的表达可以抑制过敏性炎症。（图 6）
图 6
本研究揭示了神经元 JAK1 在调节神经肽表达和神经炎症中的先前未被认识的作用。研究强调了跨哺乳动物系统的组织特异性 JAK 信号传导的重要性以及 JAK 抑制剂在整个疾病谱系中的潜在效用。
通讯作者
Brian S. Kim现在是西奈山伊坎医学院的教授。他的团队首次发现了感觉神经元上的 IL-4 受体信号传导，也首次识别了感觉神经元中 JAK1 信号的传导。2021年，Brian S. Kim曾在Cell杂志发表论文：
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.027
参考文献
Tamari M, Del Bel KL, Ver Heul AM, Zamidar L, Orimo K, Hoshi M, Trier AM, Yano H, Yang TL, Biggs CM, Motomura K, Shibuya R, Yu CD, Xie Z, Iriki H, Wang Z, Auyeung K, Damle G, Demircioglu D, Gregory JK, Hasson D, Dai J, Chang RB, Morita H, Matsumoto K, Jain S, Van Dyken S, Milner JD, Bogunovic D, Hu H, Artis D, Turvey SE, Kim BS. Sensory neurons promote immune homeostasis in the lung. Cell. 2024 Jan 4;187(1):44-61.e17. doi: 10.1016/j.cell.2023.11.027. Epub 2023 Dec 21. PMID: 38134932.
编译作者：高头头（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
