抗体药物产业化的未来：89种抗体生物治疗药物特性分析

一、抗体药物的产业化趋势

随着生物技术的不断发展和进步，抗体药物在医药领域中的应用越来越广泛。抗体药物是指利用人工合成的抗体分子来治疗疾病的药物。抗体作为一种天然的免疫分子，具有高度的特异性和亲和性，因此能够针对特定的疾病目标进行治疗。

抗体药物的生产技术不断改进和创新。传统的抗体药物生产主要依赖动物细胞培养和纯化技术，但这种方法存在成本高、生产周期长和生产规模受限等问题。近年来，随着单克隆抗体技术的发展，基因工程技术的应用使得抗体药物的生产更加高效和可控。通过基因工程技术，可以将人源化的抗体基因导入细胞中进行表达，从而实现大规模、高产量的抗体药物生产。此外，还有一些新的生产技术，如植物工厂和细胞-free系统，也在逐渐应用于抗体药物的生产中。

随着抗体药物的研发和临床应用的不断推进，抗体药物市场的规模也在不断扩大。根据市场研究机构的数据显示，全球抗体药物市场在过去几年中保持着年均两位数的增长率。这主要得益于抗体药物在癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等领域的广泛应用。随着人们对健康的关注度提高，以及医疗技术的不断进步，抗体药物市场的前景将更加广阔。

除了传统的单克隆抗体药物，越来越多的新型抗体药物正在被研发和应用。例如，双特异性抗体、抗体药物联合疗法和抗体药物的多克隆化等新技术和新方法被广泛探索和应用。这些新型抗体药物不仅能够更好地针对疾病目标，还能够提高治疗效果和减少副作用。此外，随着精准医疗的发展，个体化抗体药物的研发也成为一个热门的方向。通过对患者的基因信息和疾病特征进行分析，可以实现个体化的抗体药物治疗，提高治疗效果和降低治疗风险。

二、基本结构分子形式和亚型

1. 抗体的基本结构：

抗体是免疫系统中的一种蛋白质，由两个轻链和两个重链组成，通过二硫键连接形成Y形结构。每个抗体分子上有两个抗原结合位点，可以与特定的抗原结合并识别并消灭病原体。

2. 抗体药物的分子形式：

抗体药物可以分为两种主要的分子形式：完全抗体和单克隆抗体。完全抗体是天然免疫系统产生的抗体的复制品，包括所有的轻链和重链。单克隆抗体是通过人工合成技术获得的特定抗原结合位点的抗体，具有更高的特异性和亲和力。

3. 抗体药物的亚型：

抗体药物的亚型是指抗体分子的不同变体，根据其重链的结构和功能的差异进行分类。常见的抗体药物亚型包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。每种亚型在免疫反应中发挥不同的作用，因此在治疗不同类型的疾病时具有不同的优势和应用。

4. 抗体药物的应用：

抗体药物已经成功用于治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和传染病等。它们可以通过多种机制发挥作用，如直接杀死肿瘤细胞、阻断细胞信号传导和调节免疫反应等。抗体药物的应用不仅可以提高疗效，还可以减少副作用和毒性。

5.上市抗体药物的分类：

有多种形式的抗体生物药物已上市。在这89种单克隆抗体中，82种(92%)是全长的单克隆抗体，1种是全长IgG的双特异性抗体(emicizumab)。另外的六种抗体中，一种是双特异性T细胞结合器(blinatumomab)，由靶向CD3和CD19的scFv连接组成;三种是抗原结合片段(Fab)，包括abciximab、idarucizumab和anibizumab;一种是Fab'(certolizumab pegol)，是在铰链区下方被切割的Fab;最后一种只包含抗体的可变区(Fv)，与一种名为PE38的外毒素融合。在这89种抗体药物中，有7种是抗体偶联药物(ADC)，其中抗体与小分子细胞毒性药物有效载荷偶联。

此外，分析的89种抗体药物中包含91个Fv，因为其中有两个是双特异性抗体。在这91个Fv中，84个(92%)的轻链为κ链，另外7个(8%)为λ链。大多数上市的抗体药物使用的重链亚型是IgG1，占统计的抗体药物的72.4%，另外还有12个使用了IgG2重链和IgG4重链。

三、类型和免疫原性

抗体药物通过结合和中和病原体、肿瘤细胞或其他致病物质来发挥作用。抗体药物的类型包括以下四种：鼠源、嵌合体、人源化和全人源。

鼠源抗体药物是由小鼠产生的抗体制备而成，其结构和功能与人体自身的抗体有所不同。

嵌合体抗体药物是通过将小鼠源抗体的可变区域与人源抗体的恒定区域结合而成，以提高其亲和力和稳定性。

人源化抗体药物是通过对鼠源或嵌合体抗体进行人源化改造而获得的，使其更接近人体自身的抗体。

全人源抗体药物是直接从人体中获得的抗体，具有最高的亲和力和稳定性，因此更适合用于治疗临床疾病。

在这89种抗体药物中，有42种是人源化抗体，其中31种是全人源抗体。1986年，FDA批准了第一个鼠源抗体，然而由于免疫系统的激活，鼠源抗体可能会引发免疫原性相关副作用。到了1994年，FDA批准了第一个人鼠嵌合抗体;1997年批准了第一个人源化抗体;2002年，adalimumab成为第一个获得批准的全人源抗体。从2003年开始，人源化和全人源抗体的批准率超过了嵌合抗体和鼠源抗体。此外，随着时间的推移，抗体药物的重链和轻链可变区(VH和VL)的人源百分比也在增加。平均而言，VH的人源化程度比VL略低(86% vs 83%)。

抗体药物可能引起免疫系统的抗抗体(ADA)反应。抗抗体反应是指免疫系统对于抗体药物产生免疫反应，导致对药物的清除或降低疗效。这种反应可能会影响抗体药物的安全性和疗效，因此需要进行深入的研究和监测。ADA反应的发生率和严重程度可能因个体差异而异，因此在使用抗体药物时需要密切监测患者的免疫反应。此外，研究人员也在探索预防和治疗ADA反应的方法，以提高抗体药物的治疗效果。

在对89种抗体药物进行统计分析后发现，ADA的平均报告发生率为11.3 ± 8.0%。这些药物的ADA发生率范围从bezlotoxumab的0%到alemtuzumab的62%不等。抗体药物的人源化率是否与ADA发生率有直接关系？对这89种抗体药物进行分析后发现，虽然随着人源化率的增加，观察到VH和VL的ADA发生率有微弱的下降趋势，但在统计学上并没有显著差异。此外，根据抗体类型的观察结果，虽然也观察到了微弱的下降趋势，但ADA的中值并没有显著降低。这些观察结果表明，抗体药物的免疫原性不仅仅取决于其人源化程度。

实际上，在接受免疫疗法的患者中产生免疫反应是一个非常复杂和多因素的过程。除了抗体的类型外，其他因素如分子序列特征、制造过程、制剂、在给药时已经存在的聚集体、给药途径以及患者的遗传和疾病史，都可能发挥重要作用。

四、给药途径与给药频率

抗体药物的产品形式、给药途径和给药频率是确定其疗效和安全性的重要因素。目前，抗体药物主要有单克隆抗体、多克隆抗体和重组融合蛋白等不同的产品形式。单克隆抗体是由单个免疫细胞克隆产生的，具有高度特异性和亲和力，可用于治疗多种疾病。多克隆抗体则是由多个免疫细胞克隆产生的，具有更广泛的特异性和亲和力，适用于复杂疾病的治疗。重组融合蛋白是将抗体的Fc区域与其他蛋白质结合而成的，具有抗体的特异性和其他蛋白质的功能，可用于治疗特定疾病。抗体药物的给药途径主要有静脉注射、皮下注射和口服等。静脉注射是最常用的给药途径，能够迅速达到治疗浓度，皮下注射则更为方便，但吸收速度较慢。口服给药途径具有便捷性和良好的患者依从性，但受到胃肠道吸收的限制。抗体药物的给药频率根据具体情况而定，一般可以是每周一次、每两周一次或每月一次。给药频率的选择需考虑药物的半衰期、疗效持续时间和患者的耐受性等因素。

在这89种抗体药物中，约三分之二(66.2%)是静脉注射，另有27种(30.4%)是皮下注射。在剩下的三种药物中，分别是皮内(racotumomab)、肌肉内(palvizumab)和玻璃体内(ranibizumab)给药途径。

五、药代动力学

药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。对于抗体药物而言，药代动力学的研究对于确定药物的剂量、给药频率和疗效至关重要。抗体药物的药代动力学特点与传统小分子药物有很大的不同。

抗体药物由大分子蛋白质组成，具有较长的半衰期。其在体内的分布受到多种因素的影响，包括药物的结构、靶向性和免疫系统的清除作用等。抗体药物通过静脉注射给药，这种给药途径可以提高药物的生物利用度，并且可以通过调整给药速率来控制药物的血药浓度。此外，抗体药物还可以通过皮下注射或肌肉注射等非静脉给药途径进行给药。药物代谢和排泄是药代动力学研究的重要内容。

抗体药物主要通过肝脏和肾脏进行代谢和排泄，其中肝脏代谢是主要的消除途径。药物的代谢途径主要包括酶催化和非酶催化两种方式。药物的代谢速率受到多种因素的影响，包括药物的结构、酶的活性和基因多态性等。药物的排泄主要通过肾脏进行，包括肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收等过程。

82种全长抗体，它们的半衰期从17小时到50天不等，平均值为14.5天。大多数已上市的抗体药物在15至25天之间被清除。另外，根据清除值的测量，76种全长抗体的清除值范围从0.46mL/小时到350ml/小时不等，平均值为14.8ml/小时。尽管这个范围很大，但73%的上市抗体药物的清除率低于20mL/小时，62%的清除率低于15ml/小时。此外，这些抗体药物的分布体积范围从2.5升到21.4升，平均为6.4L。此外，研究还观察了26种皮下注射产品的生物利用度随时间的变化趋势。根据数据显示，2015年之前批准的皮下注射产品的平均生物利用度为60%，而从2015年到2020年，这一比例已经增至74%。这些数据为全长抗体的研发和应用提供了重要的参考依据。

六、制剂特征

药物的制剂特征在很大程度上决定了它们的药效和安全性。抗体药物通常是由蛋白质制成的，因此它们需要在制剂过程中考虑到蛋白质的稳定性。这包括在制剂过程中避免蛋白质的变性，以及在储存和输送过程中保持其稳定性。

抗体药物的制剂还需要考虑到其溶解性和稳定性。这是因为药物需要在体内溶解并保持稳定，以便能够被有效地吸收和分布到需要治疗的组织和器官。此外，还需要考虑到其适用的给药途径。因此，在制剂过程中需要选择适合的制剂方法和辅料，以确保药物能够通过所选的给药途径进行有效的输送和吸收。

在89种抗体药物中，大部分制剂在制造过程中使用了缓冲液、张力调节剂、稳定剂和表面活性剂。其中，组氨酸在87种使用缓冲液的制剂中最为常见。在所有使用组氨酸的上市抗体药物制剂中，其平均浓度为3.0 mg/mL，范围在0.7–8.9 mg/mL之间。而在2015年之前，最常用的4种制剂成分则是组氨酸、磷酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐。然而，从2015年到2020年，组氨酸的使用率急剧上升，成为最常用的成分，而醋酸盐的使用也有所增加，相对而言，磷酸盐的使用则有所减少。

另一方面，蔗糖作为稳定剂在60种含有稳定剂的制剂中最为常见。在所有使用蔗糖的上市抗体药物制剂中，其平均浓度为91.9mg/mL，范围在4–822mg/mL之间。而在2015年之前，排名前四的稳定剂则是蔗糖、海藻糖、甘露醇和山梨醇。从2015年到2020年，蔗糖仍然保持领先地位，但其使用率有所下降，相对而言，海藻糖、山梨醇和甘露醇的使用率则有所上升。

除2001年批准的alemtuzumab外，氯化钠(NaCl)和氯化钾(KCl)均被广泛用于抗体药物制剂中的张力调节剂。然而，NaCl是市场上唯一用于抗体药物制剂的盐。

在抗体制剂中，表面活性剂被用于防止抗体在空气-水界面处的聚集和变性。在79种使用表面活性剂的制剂中，53种使用了聚山梨醇酯80(67%)，平均浓度为0.41mg/mL(范围为0.04-2.00mg/mL)。聚山梨酯基非离子去涤剂在抗体制剂中被广泛用作表面活性剂。

七、总结

抗体药物已经成为过去几十年中最成功的生物药物类型。这种迅速崛起的背后是一系列技术进步，包括抗体发现、制造、产品和临床开发以及药物递送等方面的进步。通过分析已上市抗体药物的产业化趋势，我们可以观察到这些进步所带来的驱动因素。例如，生产商致力于最大限度地减少副作用(如免疫原性)，以提高药物的安全性。同时，他们还通过改进CMC过程、药代动力学和给药频率，增加开发的成功率,抗体药物的产业化趋势在不断发展和演变。生产技术的创新、市场规模的扩大和研发方向的拓展都为抗体药物的产业化提供了良好的发展机遇。随着技术的进步和市场需求的增长，相信抗体药物将在未来发展成为医药行业的重要组成部分，为人类健康事业做出更大的贡献。

文章来源：合联启程GMP公众号

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