近年来，癌症免疫治疗取得了重大突破，为临床带来了显著的效益。然而，尽管有多种免疫治疗模式存在，但这些模式主要集中在针对肿瘤的细胞毒性T细胞(CTL)。

T细胞是免疫系统中的一种重要细胞类型，它们在免疫应答中起到了关键作用。T细胞能够通过识别和结合特定的抗原分子来激活和调节免疫反应。抗原是指能够诱导免疫应答的物质，可以是蛋白质、多肽、糖蛋白、糖类、脂质等。

T细胞的激活是通过特异性T细胞受体(TCR)与抗原的相互作用实现的。在胸腺中，V(D)J重组可以产生大量的T细胞克隆，理论上可达到10的15次方个，每个克隆都具有独特的TCR。通过正选择和负选择的进一步筛选，最终形成大约10的6次方到10的10次方个循环T细胞克隆。

T细胞抗原存在于两种主要的组织相容性复合体(MHC)分子上，称为人类白细胞抗原(HLAs)。MHC I类分子由所有有核细胞表达，而MHC II类分子则由抗原呈递细胞(APC)、上皮细胞和一些肿瘤细胞表达。MHC-I上的肽主要来自于细胞内蛋白酶体的降解产物，被CD8+CTL识别;而MHC-II上的多肽来自于被内体/溶酶体系统降解的外源蛋白或膜蛋白，被CD4+T细胞识别。此外，T细胞抗原还通过交叉呈递的过程进行传递，即肿瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型树突状细胞(DC1s)在MHC-I上呈递，然后迁移到肿瘤引流淋巴结，引发T细胞对抗肿瘤抗原的反应。交叉呈递对于CD8+T细胞的成熟和肿瘤识别CTL至关重要。

而T细胞抗原的主要类别包括外源性抗原、内源性抗原和自身抗原。

外源性抗原是指来自于外界环境的抗原，例如细菌、病毒、真菌、寄生虫等微生物所表达的抗原。这些抗原通常会被专门的抗原呈递细胞（APC）摄取并加工，然后通过MHC（主要组织相容性复合物）分子呈递给T细胞。外源性抗原的识别和结合是通过T细胞受体（TCR）与MHC分子上的抗原肽结合来实现的。这种抗原呈递机制是免疫系统中的重要防御机制，能够有效地清除外界入侵的病原体。

内源性抗原是指在细胞内产生的抗原，通常是由细胞内生物合成过程中产生的蛋白质。这些蛋白质在细胞内发生异常时，会被降解成小片段，并通过MHC分子呈递给T细胞。内源性抗原的识别和结合也是通过TCR与MHC分子上的抗原肽结合来实现的。这种机制能够帮助免疫系统识别并清除异常细胞，从而维持机体的正常功能。

自身抗原是指产生于机体自身的抗原，通常是由于免疫耐受机制的失调或自身免疫疾病的发生而产生。在正常情况下，免疫系统通过一系列的机制来避免对自身抗原的免疫应答，以维持免疫耐受。然而，当这些机制失效时，自身抗原就会被免疫系统识别为外源性抗原，并引发自身免疫疾病的发生。自身抗原的识别和结合也是通过TCR与MHC分子上的抗原肽结合来实现的。

除了这些主要类别的T细胞抗原外，还存在一些其他特殊类型的抗原，例如超抗原和热休克蛋白。超抗原是一类能够非特异地激活大量T细胞的抗原，其作用机制与普通抗原有所不同。热休克蛋白是一类在细胞应激状态下产生的蛋白质，它们在免疫应答中起到了重要的调节作用。

目前普遍认为，肿瘤免疫排斥反应是由T细胞介导的，抗肿瘤T细胞反应是抗原特异性的。随着免疫治疗的进展和T细胞抗原鉴定方法的可用性，人们对于识别和表征肿瘤呈现的T细胞抗原的兴趣不断增加。除了经典的肿瘤特异性抗原(TSA)和肿瘤相关抗原(TAA)，人们还开始关注以前未被广泛接受的癌症抗原来源，如非标准蛋白和细菌蛋白。

肿瘤相关自身抗原(Tumor-Associated Antigens，TAA)是一类在肿瘤细胞中表达的蛋白质或糖类分子，它们与正常细胞的抗原存在差异，因此被认为是肿瘤特异性的抗原。

肿瘤相关自身抗原的发现始于20世纪50年代，当时科学家们发现，某些肿瘤细胞表面存在与正常细胞不同的抗原。随着技术的发展，越来越多的肿瘤相关自身抗原被鉴定出来。目前已知的肿瘤相关自身抗原包括癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)、黑色素瘤相关抗原(MAGE)等。

通过检测血液或尿液中的肿瘤相关自身抗原水平，可以帮助判断患者是否存在肿瘤，并对肿瘤的类型和严重程度进行初步评估。例如，CEA是一种常见的肿瘤相关自身抗原，其水平的升高与许多癌症的发生和预后密切相关。因此，CEA的检测已成为某些癌症的常规筛查手段之一。

在肿瘤治疗过程中，通过定期检测肿瘤相关自身抗原的水平变化，可以评估治疗的有效性，并及时调整治疗方案。例如，某些肿瘤相关自身抗原的水平下降可以作为肿瘤治疗效果的指标，而水平的升高可能提示肿瘤复发或进展。

肿瘤免疫治疗是一种利用患者自身免疫系统来攻击肿瘤的治疗方法。通过识别和利用肿瘤相关自身抗原，可以设计和开发针对特定抗原的免疫疫苗或细胞免疫治疗策略。例如，利用肿瘤相关自身抗原作为靶点，可以开发CAR-T细胞疗法，这是一种通过改造患者自身T细胞，使其具有识别和杀伤肿瘤细胞能力的治疗方法。

肿瘤相关自身抗原是指在肿瘤中表现出不同表达模式的非突变蛋白质。举例来说，MART-1、gp100和酪氨酸酶是黑色素瘤中表达的特异性抗原。Tebentafusp是一种双特异性融合蛋白，由可溶性gp100特异性TCR与抗CD3效应分子融合而成，对葡萄膜黑色素瘤患者有临床益处，并获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。这证明了自身抗原靶向治疗的潜力。然而，由于肿瘤通常与其来源组织具有相似的基因表达模式，使用组织特异性抗原在治疗中会受到对周围健康组织的附带损伤的限制。

癌症生殖系抗原是另一类自身抗原，它们来源于仅在生殖系组织(胎儿睾丸和卵巢)和滋养层细胞中表达的蛋白质。在大多数健康组织中，生殖系基因因启动子的甲基化而被表观遗传学沉默。然而，在许多人类癌症中，启动子去甲基化重新激活了它们的表达。对153个癌症生殖系基因的分析表明，它们在皮肤癌、肺癌、肝癌和脑癌中的异常表达最为显著。与其他类型的自身抗原相比，由于它们独特的表达模式，它们受中枢免疫耐受的影响较小。此外，它们在患者中的高流行率使其成为非常有趣的免疫治疗靶点。然而，由于DNA甲基化状态的变化，它们在肿瘤中的表达是异质的。

基因组改变是指生物体基因组中的DNA序列发生了变化。这种变化可以是单个碱基的替代、插入或删除，也可以是更大范围的基因重排或基因组重组。基因组改变可以由许多因素引起，包括突变、重组和转座子等。这些基因组改变在生物体的遗传信息中产生了新的变异，并且可以导致新的抗原的产生。新抗原是指在基因组改变后产生的新的蛋白质或其他生物分子，它们可以被免疫系统识别并引发免疫反应。基因组改变衍生的新抗原在癌症研究中具有重要意义。由于癌细胞的基因组不稳定性，它们往往会发生大量的基因组改变，导致产生大量的新抗原。这些新抗原可以作为肿瘤特异性抗原，为癌症的免疫治疗提供了新的靶点。此外，基因组改变衍生的新抗原也在其他疾病的研究中得到了广泛的关注。

突变衍生新抗原的特征是由体细胞点突变、移码或染色体畸变编码的癌相关序列畸变。这些畸变导致异常蛋白质的非同义突变，可能产生真正的肿瘤特异性抗原(TSA)。这些异常蛋白质的降解可能导致新的肽段与人类白细胞抗原(HLA)结合。单个氨基酸的变化可能改变HLA结合肽的免疫原性，或者如果这些变化发生在锚定位点上，可能将原本无法结合的序列转变为HLA结合序列。此外，突变的氨基酸还可以产生新的蛋白酶切割位点，从而允许肽段重新加工并被HLA加载。

下一代测序技术的出现使人们能够对单个肿瘤的突变进行系统、全面的研究。这些数据可以通过基于T细胞的测定或HLA肽组学来指导新抗原的发现。目前已经鉴定出许多来源于复发突变的新抗原，例如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等。

不太常见的突变类型，例如插入/缺失、易位和倒置，也可能产生新的抗原。在对三个独立的黑色素瘤队列的分析中，发现移码/插入突变与对抗PD-1或抗CTLA-4的治疗反应显著相关。此外，分析表明，与相同数量的非同义单核苷酸变异(nsSNV)相比，移码突变可能形成更有效的新抗原景观。

最后，融合基因，例如白血病中的BCR-ABL融合和非小细胞肺癌中的EML4-ALK融合，已被证明能够产生T细胞可识别的新抗原。

来自非规范转录和转录后畸变的肿瘤抗原是一类与肿瘤发展和进展相关的重要分子。非规范转录是指在细胞中产生的与正常转录不同的RNA分子，这些分子可能由于基因组重排、剪接错误或突变等原因而产生。而转录后畸变则是指在正常转录过程中，RNA分子发生了后续处理错误，导致产生了异常的转录产物。这些非规范转录和转录后畸变的肿瘤抗原具有与正常细胞不同的表达模式，因此被广泛研究作为肿瘤诊断和治疗的潜在标志物。

越来越多的证据表明，肿瘤中非编码基因翻译频繁发生，并且抗肿瘤免疫反应可以针对来自非编码区的肿瘤抗原。通过结合HLA肽组学、RNA测序和核糖体测序数据，发现了数百种来自lncRNA、假基因、转座元件、编码基因的非翻译区(UTR)和替代开放阅读框的共享和肿瘤特异性非规范HLA呈递肽。

抗原特异性T细胞反应对内含子序列的例子如，N-乙酰葡糖胺基转移酶V基因内含子、gp100的不完全剪接内含子区和c-akt癌基因的5′UTR区。免疫原性MHC呈递的肽来源于替代阅读框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆转录酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻译起始位点的nuORFs。翻译重编程和癌症细胞中翻译保真度受损可产生非标准翻译肽，并可能产生新的免疫原性抗原。这种新抗原来源于一些翻译障碍，如氨基酸剥夺过程中核糖体移码、氧化应激或密码子被失调的转移RNA误读。最后，翻译后修饰(PTM)可以在癌症细胞中解除调控，从而产生生长优势，这也为癌症免疫治疗提供了潜在靶点。

病原体衍生的肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens, TAA)是一类特定于肿瘤细胞的抗原，其来源于病原体感染引起的细胞变异和突变。病原体可以通过多种机制诱导细胞的异常增殖和突变，进而导致肿瘤的形成和发展。这些病原体衍生的抗原在肿瘤细胞表面或细胞内表达，并且与正常细胞的抗原差异较大。

病原体衍生的肿瘤相关抗原可以分为不同类型，包括病毒相关抗原、细菌相关抗原和寄生虫相关抗原等。病毒相关抗原是由病毒感染引起的肿瘤细胞表达的抗原。例如，人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)感染可导致宫颈癌，其表面蛋白E6和E7被认为是病原体衍生的肿瘤相关抗原。细菌相关抗原是由细菌感染引起的肿瘤细胞表达的抗原。例如，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染可导致胃癌，其表面蛋白CagA和VacA被认为是病原体衍生的肿瘤相关抗原。寄生虫相关抗原是由寄生虫感染引起的肿瘤细胞表达的抗原。例如，血吸虫感染可导致肝癌，其分泌的寄生虫抗原被认为是病原体衍生的肿瘤相关抗原。

研究表明，病原体衍生的肿瘤相关抗原在癌症的发生和发展中发挥重要作用。这些抗原可以作为肿瘤的标志物，用于癌症的早期诊断和预后评估。此外，病原体衍生的肿瘤相关抗原也被广泛应用于癌症的免疫治疗。免疫治疗通过激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，达到治疗癌症的目的。病原体衍生的肿瘤相关抗原可以作为免疫治疗的靶点，通过抗原特异性T细胞的激活和增殖，诱导肿瘤细胞的免疫毁灭。

例如，已发现来自不同肿瘤中的细菌肽存在于患者的HLA分子上，并在黑色素瘤中引发抗原特异性免疫反应。来自其他微生物组(如病毒组)的抗原可能具有引发T细胞反应的内在能力，或以分子模拟的形式与其他病原体源抗原发生交叉反应。一个典型的例子是原噬菌体编码的抗原TMP1，它激活对PSMB4有反应的T细胞。肠球菌菌株13144携带噬菌体，在肺癌和肾癌中含量丰富，人类患者中原噬菌体的存在与免疫治疗的反应有关。

另一个可能来源病原体源抗原的是人内源性逆转录病毒，约5%的人类癌症，特别是宫颈和口咽恶性肿瘤，都涉及高危HPV株。ERVE-4的表达与透明细胞肾细胞癌的免疫治疗反应有关。

最后，最近在各种不同组成的肿瘤中发现的真菌可能表明真菌源抗原可能是另一种肿瘤抗原。然而，是否能够引发T细胞反应仍需进一步研究。