前 言
ERK1/2是RAF-MEK-ERK信号通路的关键组成部分，在Thr202、Tyr204位点被磷酸化从而激活，进而激活多种与细胞增殖、分化、迁移和血管生成相关的底物（超过160种）。因此ERK1/2的(Thr202, Tyr204)/(Thr185, Tyr187)磷酸化是ERK激活的关键步骤，也是相关研究中不可或缺的检测指标。ERK1/2宛如“风暴中的风眼”，RAS、RAF、MEK的突变激活均可导致ERK的过度激活，并持续激活ERK下游底物，导致肿瘤发生发展。
01 ERK信号转导机制
ERK有两种亚型：ERK1和ERK2，两者有84%的氨基酸残基相同。ERK1/2具有典型的蛋白激酶结构，通过磷酸化底物对细胞生命活动进行调控。细胞因子、激素、细胞应激等胞外信号通过跨膜受体进入细胞，沿着RAF-MEK-ERK信号通路传递到细胞内。此过程中，ERK1/2是MEK的唯一底物，却可以磷酸化百种下游细胞质和细胞核底物，因此在胞外信号向胞内传递过程中具有重要作用。
如图所示，ERK1/2处于胞外刺激信号传导到胞内风暴的中心，且风暴中心能够进行移动。上游信号经由RAS-RAF-MEK-ERK信号级联依次传递，激活后的ERK从细胞质转移至细胞核，从而激活多种与细胞增殖、分化、迁移和血管生成相关的底物。RAS、RAF、MEK突变激活被发现普遍存在于人类癌症中，这些上游突变均可导致ERK的过度激活，并持续激活ERK下游底物，导致肿瘤细胞的增殖、分化和转移。
ERK1/2在信号转导的中心地位（源自https://doi.org/10.3390/ijms23031464）
02 ERK1/2临床研究进展
在肿瘤中，RAS-RAF-MEK-ERK通路也如风暴中心一般，外围天翻地覆，内里却愈发平静。在所有肿瘤中RAS基因的突变率高达30%，BRAF的突变率为7-10%，而MEK的突变率不足1%，ERK的突变则极为罕见。肿瘤细胞中ERK的上游频繁突变，导致ERK异常激活，从而增强了肿瘤的生存转移能力，因此ERK也是重要的药物靶点。
根据药融云数据，目前以ERK1/2为靶点的药物临床进展如下图。研究主要集中在肿瘤领域，大多处于药物发现阶段。在药物研究中，进展较快的有靶向多种肿瘤的ulixertinib，以阿尔茨海默病为适应症的NE3107，处于临床三期。
ERK1/2靶点药物全球在研状态（数据来源于药融云）
【参考文献】
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