香豆霉素A1（Coumermycin A1），又称库马霉素、脊霉素、库眉霉素、苏哥多霉素，是一种JAK2信号通路激活剂，也是一种细胞渗透性抗生素。香豆霉素A1抑制DNA旋转酶，阻碍细菌的分裂，具有抗菌活性。此外，研究发现香豆霉素A1对多种癌细胞也有抑制作用。

JAK（Janus kinase）属于蛋白酪氨酸激酶（PTK）中的一种，可以介导细胞因子与其受体结合后的信号蛋白分子级联活化反应。细胞因子、生长因子等与其相应受体结合后激活JAK，进而激活信号转导子和转录激活子[1]（signal transducer and activator of transcription，STAT）。JAK蛋白酪氨酸激酶家族包括４个成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。研究结果显示，细胞因子与JAK激酶之间并不存在一一对应关系，即一种细胞因子可以激活多种胞内JAK激酶，或多种细胞因子同时激活相同JAK激酶发挥生物学效应[2]。

JAK-STAT通路作为一种快速的信号转导途径，参与介导机体各种生理病理反应，是机体的一种重要的调节机制（图2）。研究结果显示，JAK-STAT通路可以参与雄性生殖细胞的增殖分化过程，维持生殖系细胞生存微环境；促进肠干细胞（ISCs）增殖分化，维持内脏内稳态，减少消化和毒素对肠道微生态区的损害；通过下调其下游靶基因Ｂcl-xL表达，促进霍金淋巴瘤凋亡等[3]。通过对JAK-STAT信号途径调节位点的一系列分析研究，能够达到对疾病控制的具体化、明确化、简便化，为新药物的开发提供作用靶点。

香豆霉素A1 应用案例一

“SOCS2 Inhibits Mitochondrial Fatty Acid Oxidation via Suppressing LepR/JAK2/AMPK Signaling Pathway in Mouse Adipocytes”即SOCS2通过抑制Lepr/JAK2/AMPK信号通路抑制小鼠脂肪细胞线粒体脂肪酸氧化体外细胞实验。研究结果显示：在小鼠脂肪细胞中，10 μM Coumermycin A1诱导JAK2信号激活（图3），增加了SCOS2的mRNA水平和脂肪酸氧化标记基因p-ACC和CPT-1b的表达，但降低了leptin receptor的mRNA水平和FABP4蛋白水平[4]。

(a)10μM香豆霉素A1处理0min、10min、30min和60min后p-JAK2水平(n=4)。

(b)10μM香豆霉素A1处理细胞0min、10min、30min和60min后测定棕榈酸酯氧化为二氧化碳的能力(n=4)。

香豆霉素A1 应用案例二

基于JAK2/STAT1信号通路探讨骨桥蛋白缓解高血糖大鼠脑出血后炎症反应机制

采用胶原酶注射法建立脑出血（ICH）大鼠模型，ICH后第1h鼻腔给药重组骨桥蛋白；ICH后第3h腹腔注射50％葡萄糖诱发急性脑血肿扩张；用脑组织水含量（Brain water content, BWC）、神经功能缺损评分、蛋白免疫印迹试验和免疫组化等方法评价脑损伤的发生发展；通过整合蛋白β1小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA）和JAK2激动剂香豆霉素（Coumermycin A1, C-A1）对其分子机制进行研究[5] 。

香豆霉素A1 应用案例三

白术内酯III通过调节JAK2/STAT3信号通路减轻溃疡性结肠炎模型小鼠肠道损伤

C57BL/6小鼠分为正常组（正常饲养）、模型组（建立UC模型）、白术内酯Ⅲ（低、中、高）剂量组（建立UC模型同时分别给予5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg白术内酯III）和白术内酯III+JAK2激活剂组（建立UC模型同时给予15mg/kg白术内酯III和1mg/kg香豆霉素 A1），每组8只。连续自由饮用7天2.5%葡聚糖硫酸钠水溶液构建UC模型[6]。

参考文献

[1] Proia D A, Foley K P, Tim K ,et al.Multifaceted Intervention by the Hsp90 Inhibitor Ganetespib (STA-9090) in Cancer Cells with Activated JAK/STAT Signaling[J].PLoS ONE, 2011, 6(4):1-12.

[2] Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea J J. Janus kinases in immune cell signaling[J]. Immunological Reviews, 2009, 228(1):273-287.

[3] 宋舟,韦旭斌,张立艳,等.JAK-STAT信号通路研究进展[J].中国畜牧兽医, 2012, 39(6):5.

[4] Tiantian Zhang, et al. SOCS2 Inhibits Mitochondrial Fatty Acid Oxidation via Suppressing LepR/JAK2/AMPK Signaling Pathway in Mouse Adipocytes. Oxid Med Cell Longev. 2020.

[5] 郝雨知,蔡啸,金一峰等.基于JAK2/STAT1信号通路探讨骨桥蛋白缓解高血糖大鼠脑出血后炎症反应机制[J].卒中与神经疾病, 2021, 28(6):9.

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