编译 | 唐小糖
CD4+ T细胞在免疫系统中具有多种功能且至关重要,如促进B细胞的型转换、体细胞高频突变以及记忆分化。CD4+ T细胞还可以辅助CD8+ T细胞的扩增、分化和记忆形成。同时,CD4+ T细胞也是重要的效应细胞、杀伤细胞以及通讯细胞,可以调节组织稳态和伤口愈合,并在微生物入侵时发出警报。另外,CD4+ T细胞在抑制炎症和限制适应性免疫反应方面也起着至关重要的作用。CD4+ T细胞功能多面手就注定有着不同的细胞亚群和分化状态。CD4+ T细胞主要通过T细胞抗原受体(T cell receptor, TCR)来进行监视,并且受呈递细胞表面的MHC-II分子所限制,这些分子呈递细胞外或吞噬物来源的肽段。在接收到呈递细胞的三个信号(经由TCR的同源抗原、经由共刺激受体的共刺激和细胞因子)进行全面激活后,初始CD4+ T细胞大量增殖并分化成各种效应亚群,在不同环境下具有不同的功能。大多数效应细胞寿命较短,小部分T细胞形成长寿命的记忆细胞,在病原体清除后长期存在。这些记忆CD4+ T细胞在对抗再感染时的反应快速而高效。
近日,明尼苏达大学David MasopustNature Immunology上发表了题为 CD4+ T cell memory 的综述论文,对记忆CD4+ T细胞进行了系统性综述。
记忆CD4+ T细胞的寿命和检测手段
有研究显示,在接种天花疫苗后75年,记忆CD4+ T细胞在体外经抗原特异性肽段的再刺激后仍能产生IFN-γ。麻疹疫苗接种后至少34年、麻腮风疫苗接种后至少21年,抗原特异性CD4+ T细胞仍能被检测到。类似地,记忆CD4+ T细胞在SARS-CoV感染后可以持续至少11年,在寨卡病毒感染后可以持续至少2年,在SARS-CoV-2感染或mRNA疫苗接种后至少数月内持续存在。自上世纪初以来,人们已能够对病原体特异性的抗体进行检测。但由于MHC限制性抗原检测机制、MHC-II多态性变异的多样性和淋巴结和组织T细胞的定位问题,量化抗原特异性T细胞一直是一个困难的问题。20世纪80年代,酶联免疫斑点检测(Enzyme-linked Immunospot Assay,ELISpot)实验的发展使得检测病原体特异性的记忆CD4+ T细胞成为可能。然而,细胞因子并不能完美反映全局记忆CD4+ T细胞,此外,分析通常局限于血液样本,也可能使得一些重要的亚群被掩盖。随着精细针吸取淋巴结或组织活检的日益普及,结合最近开发的细胞因子非依赖的识别病原体特异性记忆CD4+T细胞的方法,有助于更多种类的CD4+记忆亚群的检测。激活诱导标志物(activation-induced marker, AIM)试验利用OX40和CD25在抗原刺激后的上调现象,特别适用于在不知道确切CD4+ T细胞表位的情况下检测记忆CD4+ T细胞。此外,TCR转基因小鼠和MHC-II限制性四聚体等工具也可用于研究特定表位特异性CD4+ T细胞,但也各自存在着一些局限性。最近,随着新一代测序技术的崛起,新的技术和算法使得识别表位特异性CD4+ T细胞也成为可能,且日益强大。
记忆CD4+ T细胞的分化、记忆和可塑性
不同类型的CD4+ T细胞会分化成不同的效应细胞,并且会对B细胞产生不同的功能性辅助。具体而言,I型免疫反应是由细胞内感染引发的,诱导CD4+ T细胞中的转录因子T-bet上调,通过IL-12和IFN-γ介导的STAT1和STAT4信号传导诱导分泌IFN-γ的TH1细胞分化;II型免疫反应是由细胞外寄生虫、某些过敏原或弱免疫原引发的,它会促进高表达GATA3的TH2细胞的分化,特征是能够通过IL-4诱导的STAT6合成IL-4、IL-5和IL-13;III型免疫反应是由真菌和细胞外细菌感染引发的,它由转录因子RORγt的诱导驱使TH17细胞分化,TH17细胞通过IL-6、IL-23、IL-1β或TGF-β介导的STAT3信号分泌IL-17。此外,I、II、III型反应均伴随着与之并行的高表达Bcl6的TFH细胞的分化。TFH细胞是在两步分化过程中诱导的,通过IL-21分泌和CD40L与CD40的细胞接触依赖性共刺激为B细胞提供帮助。TFH1、TFH2或TFH17亚群中的TFH细胞会促进IgG等抗体的产生,TFH2细胞可以诱导IgE型转换,TFH17细胞则与IgA型转换有关。大多数效应CD4+ T细胞会死亡,约有5-10%的抗原特异性细胞会存活下来成为记忆T细胞。一些研究表明,与记忆CD8+ T细胞相比,记忆CD4+ T细胞的数量并不稳定,或者CD4+ T细胞记忆区的某些亚群不太稳定。但这也可能取决于所研究的病原体的性质,因为在麻疹疫苗接种后,记忆CD4+ T细胞比其CD8+ T细胞相比不太稳定,但在天花疫苗接种后情况则相反。
一般来看,CD4+ T细胞记忆组在二级淋巴组织中分为CD62L+CCR7+ 中央记忆T细胞和CD62L-CCR7-效应记忆T细胞,后者进一步分为TH1,TH2或TH17记忆细胞,具有快速分泌效应细胞因子的潜力,促进对再感染的记忆反应。越来越多的证据支持记忆TFH细胞作为一个独特的记忆细胞亚群。在LCMV感染后,TFH细胞可以持续大于400天,CXCR5和PD-1的表达水平高于非TFH细胞,但低于TFH效应细胞。此外,作者还对中央记忆T细胞、效应记忆T细胞具有TFH潜力、TFH效应细胞和记忆TFH细胞之间的关系、以及CXCR5在TFH细胞中的作用作出了详细讨论。表观遗传学上来看,记忆TH1细胞高表达IFN-γ,记忆TH2细胞高表达IL-4。相比之下,TH17细胞的表观遗传状态更多样化,也可以向TH1细胞进行分化,记忆TFH细胞具有较强的发育可塑性和产生TFH细胞后代的潜力,保持发育可塑性对对病原体的最佳反应至关重要。
中央记忆T细胞通过血液、淋巴和二级淋巴器官循环,而效应记忆T细胞主要限制在血液中,并在重新激活时优先迁移到炎症组织。根据转录谱,二级淋巴器官内大多数抗原特异性的记忆TFH细胞可能是驻留的。非淋巴组织中包括大部分组织驻留记忆T细胞,组织驻留CD4+ T细胞与CD8+ T细胞具有相似的特性,包括转录因子KLF2和组织外流分子S1PR1和CCR7的下调,以及CD69的上调。在小鼠中已知许多组织包括肺、皮肤、小肠、大肠、肝等组织存在组织驻留CD4+ T细胞。可能在多种免疫模式中产生,如病毒、细菌、真菌感染或疫苗免疫。组织驻留CD4+ T细胞也参与自身免疫性疾病(如哮喘、炎症性肠病等)的病理作用。在人体内,组织驻留CD4+ T细胞在器官移植后已被证明可以持续数年存在于小肠、肺和肝脏中,高表达CD69。与CD8+ 相比,CD4+ 通常缺乏CD103的表达,此外,组织驻留CD4+ T细胞也可以分化为不同的TH1、TH2或TH17效应细胞。
此外,文章还探讨了通过动物实验和病毒感染模型的研究,证实了记忆性调节性T细胞的存在。以及CD4+ T细胞在肿瘤、自身免疫和传染病等不同情况下的表现和功能,在自身免疫和慢性抗原刺激情况下,低亲和力的CD4+ T细胞可能会更好地维持功能。
总的来说,本文综述了CD4+ T细胞亚群通过MHC-II类肽复合体以控制病原体感染,辅助B细胞,调节组织平衡和修复或进行免疫调节。记忆性CD4+T细胞遍布全身,不仅保护组织免受再感染和癌症等疾病,而且还参与过敏、自身免疫、移植排斥和慢性炎症。本文提供了对长寿、功能异质性、分化、可塑性、迁移和人类免疫缺陷病毒库的最新理解,以及促进记忆型CD4+T细胞生物学特征的关键技术进步。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41590-023-01510-4

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