实验摘要^[1]

高丰度具核梭杆菌与mCRC免疫治疗疗效下降相关^[1]

首先，为探究肠道菌群与结直肠癌免疫治疗的关系，作者纳入了拟接受抗PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗的转移性结直肠癌患者，对患者粪便进行宏基因组测序和定量PCR检测，发现无应答组粪便中具核梭杆菌丰度明显高于应答组，粪便具核梭杆菌丰度高的患者其无进展生存期较短。

之后作者对抗生素清肠小鼠进行来源于免疫治疗患者的粪菌移植，之后进行皮下瘤接种，一周后予以抗PD-1单抗治疗。发现在抗PD-1单抗治疗的情况下，移植了低具核梭杆菌丰度应答者粪便的小鼠对抗PD-1单抗治疗保持敏感，而移植了高具核梭杆菌丰度无应答者粪便的小鼠则对PD-1单抗治疗产生抵抗。

具核梭杆菌抑制肿瘤内CD8⁺T数目及功能，降低对免疫治疗的疗效^[1]

为评估具核梭杆菌单菌对免疫治疗的影响，作者对SPF清肠后荷瘤小鼠和无菌荷瘤小鼠进行PD-1单抗治疗和具核梭杆菌灌胃，发现在具核梭杆菌灌胃后，抗PD-1单抗疗效大幅下降。流式检测结果提示与PD-1组相比，PD-1+具核梭杆菌组的肿瘤浸润CD8⁺T细胞和分泌IFN-γ和TNF-α的效应性CD8⁺T明显减少。这表明具核梭杆菌可能通过抑制肿瘤内浸润的CD8⁺T细胞的数量和效应功能，降低免疫治疗疗效。

具核梭杆菌通过其代谢产物琥珀酸减弱对免疫疗法的反应^[1]

通过肠道通透性测定发现抗PD-1单抗治疗和具核梭杆菌灌胃均可诱发小鼠肠道通透性升高，灌胃热灭活的具核梭杆菌不影响抗PD-1单抗效力。之后作者对患者血清样本进行了靶向代谢组学分析，对具核梭杆菌培养上清液代谢物进行了非靶代谢组学测定，并进一步分析了日本Yachida队列中高梭杆菌丰度结直肠癌患者的代谢组学数据。三个数据集进行交集分析后显示，具核梭杆菌产生的琥珀酸可能影响结直肠癌患者免疫治疗疗效。小鼠实验提示与抗PD-1单抗组相比，口服和腹腔注射琥珀酸均降低了免疫治疗疗效，并伴随肿瘤浸润CD8⁺T细胞减少和CD8⁺T细胞效应功能下降。

甲硝唑清除肠道具核梭杆菌使肿瘤对免疫疗法重新敏感^[1]

具核梭杆菌敏感的抗生素甲硝唑降低了肠道具核梭杆菌丰度并恢复了抗PD-1单抗疗效；而耐药抗生素红霉素对肠道具核梭杆菌丰度没有影响，且不会使肿瘤对抗PD-1单抗重新敏感。通过一系列体外和体内机制探讨和验证，作者发现具核梭杆菌来源的琥珀酸可通过肿瘤细胞表面SUCNR1受体稳定肿瘤细胞内的HIF-1α，后者促进EZH2表达，进而抑制了肿瘤细胞cGAS通路的表达，降低了肿瘤中CD8⁺T细胞的浸润和效应功能。

免疫组化和生存分析^[1]

最后通过免疫组化和生存分析，作者发现高具核梭杆菌丰度、高EZH2表达量与较短的的生存相关，高cGAS、IFNβ、CCL5、CXCL10表达则与较长的生存相关。

具核梭杆菌限制肿瘤内CD8⁺T细胞的浸润和效应功能^[1]

该研究表明高具核梭杆菌丰度与结直肠癌抗PD-1单抗治疗抵抗相关，具核梭杆菌通过其代谢物琥珀酸限制肿瘤内CD8⁺T细胞的浸润和效应功能，进而促进抗PD-1单抗治疗抵抗；在高具核梭杆菌丰度的患者中，应用甲硝唑降低肠道具核梭杆菌丰度或可改善免疫治疗疗效，为结直肠癌菌群、代谢物与免疫之间的串扰提供了新见解。