本期，小编将为大家介绍稠芳杂环的一种--芳环并芳杂环类分子砌块。顾名思义，这种分子砌块是由芳环与单芳杂环稠并而成，它种类繁多，结构新颖，备受研发人员的青睐。
芳环并芳杂环类化合物有很多，常见的包括苯环并五元芳杂环：吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并噻吩、吲唑等；苯环并六元芳杂环：喹啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉等（图1）。
图1 常见的芳环并芳杂环
芳环并芳杂环作为同时具有芳环及芳杂环结构的化合物，由于其特殊的结构在药物合成中有着颇为广泛的应用。借助芳环并芳杂环类分子砌块，研发人员可以大大加速药物研发的进程，提升药物的研发效率，同时在药物设计方面也有了更多的可能性。
吲哚（Indole）是一种稠芳杂环化合物，其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成。“Indole”一词是由另外两个单词“Indigo（靛蓝）”和“Oleum（油）”各自的前三个字母拼凑而成，这是由于吲哚最初提取于靛蓝油染料的缘故。后来，人们发现吲哚在自然界中分布广泛，在于文卡生物碱、真菌代谢产物和海洋天然产物中也能找到它[1]，吲哚有着较高的生物活性，其在抗高血压、抗增殖、抗病毒、抗肿瘤、镇痛、抗炎、抗菌等多个治疗领域的药物中均占有一席之地。
例如，Macimorelin Acetate（马西瑞林）是由加拿大Aeterna Zentaris公司研发的一种促生长激素释放激素受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）激动剂，于2017年12月20日由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市（图2左），用于成年生长激素缺乏症(AGHD)患者的诊断，与传统测试方法相比，口服马西瑞林进行AGHD的生长激素刺激试验更加方便有效。
图2 Macimorelin Acetate和Panobinostat lactate结构
Panobinostat lactate(帕比司他)是由诺华公司研发的首个用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂（图2右），能够在nmol水平上抑制HDACs活性，与硼替佐米和地塞米松联合使用，用于治疗至少先前接受过两次疗法，包括硼替佐米和免疫抑制剂（IMiD）的多发性骨髓瘤患者。该药物在2015年获得美国FDA批准上市。 苯并呋喃（Benzofuran），也称为香豆酮、氧茚、β-苯并呋喃，是一个杂环芳香化合物，由苯环与呋喃环稠合组成，是许多相关化合物的“母体”。苯并呋喃及其衍生物是一类重要的稠芳杂环化合物，具有非常广泛的生物作用，如抗菌，抗肿瘤和抗炎等[2]。含有苯并呋喃环的许多化合物因其广泛的生物作用在医药领域发挥着重要的作用。
Fruquintinib（呋喹替尼）是和记黄埔医药公司研发的一款具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂（图3），其可以靶向VEGFR激酶家族的VEGFR1，2及3，通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFR磷酸化及下游信号转导，可以达到抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成的效果，从而抑制肿瘤新生血管的形成，最终发挥肿瘤生长抑制效应。呋喹替尼是第一个真正由中国自主研发的靶向药，于2018年09月获得国家药品监督管理局批准在中国上市。
图3 Fruquintinib结构
苯并噻吩（Thianaphthene）属于一种含硫杂环化合物，因其与活性化合物结构相似而备受关注，可用于开发新的药物设计先导分子。苯并噻吩支架是药物发现领域的优势结构之一，其核心具有多种生物活性，如抗微生物、抗癌、抗炎、抗氧化、抗结核、抗糖尿病、抗惊厥等[3]。许多苯并噻吩化合物作为临床药物已被广泛用于治疗各种类型的疾病，并且具有很高的治疗效力。Brexpiprazole（依匹哌唑）由丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社共同研发，是一种非典型的、具有口服活性的抗精神紊乱剂（图4左），以及人5-HT1A 和多巴胺受体（dopamine D2L receptor）的部分激动剂。美国食品药品监督管理局（FDA）于2015年7月批准依匹哌唑上市，后于2018年1月获日本医药品医疗器械综合机构批准上市。用于治疗成人精神分裂症（schizophrenia）及重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）的辅助治疗。
图4 Brexpiprazole和Ipragliflozin L-Proline结构
Ipragliflozin L-Proline（伊格列净L-脯氨酸盐）是一种新型、强效、高选择性的SGLT2抑制剂，由日本安斯泰来和Kotobuki发现，安斯泰来、Kotobuki和默沙东共同开发（图4右），用于1型及2型糖尿病的治疗。该药物于2014年1月在日本获得新药批准上市，是日本首个获批的SGLT2抑制剂类药物。Ipragliflozin L-Proline不论是单独使用还是与其他降糖药联合应用，均能降低糖化血红蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）和体质量。同时，因其不依赖胰岛素分泌的作用机制，发生低血糖的风险较低。 喹唑啉由苯和一个嘧啶环稠合而成，是一种融合双环化合物，最早由Gabriel在实验室中制备。喹唑啉类药物因其药理特性而得到广泛认可，如抗惊厥药、镇静剂、降压药和血管扩张剂[4]。
Gefitinib（吉非替尼）是阿斯利康制药公司研发的一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（图5左），其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。该药物在2002年经日本厚生省批准，用于治疗非小细胞肺癌的治疗，在2003年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。
图5 Gefitinib和Vandetanib结构
Vandetanib（凡德他尼）一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（图5右），可同时作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。该药物同样由阿斯利康公司研制，于2011年4月获得美国FDA批准上市。Vandetanib作为一种激酶抑制剂，主要通过抑制酪氨酸激酶的活性来发挥其抗肿瘤作用（包括表皮生长因子受体家族，血管内皮生长因子受体，酪氨酸蛋白激酶6，原癌基因转染过程中的重排等）。 芳环并芳杂环化合物由于其独特的结构在小分子药物设计领域占据着重要地位，各种各样的芳环并芳杂环类分子砌块给新药设计提供了更多样的选择。网化研选能够提供脂杂环类砌块大包装现货，货源稳定、价格实惠。
合成Ilaprazole（艾普拉唑）
Ilaprazole（艾普拉唑）是一种不可逆型的质子泵抑制剂，进入体内之后选择性地进入胃壁细胞，转化为活性的代谢物与钠钾ATP酶上的巯基相作用，形成共价结合物，不可逆的抑制钠钾ATP酶，从而产生抑制胃酸分泌的作用。该药物由丽珠制药研发，在2007年获得国家药品监督管理局批准上市。
图6 Ilaprazole的合成
合成Capmatinib Hydrochloride（盐酸卡马替尼）
Capmatinib Hydrochloride（盐酸卡马替尼）是诺华公司旗下一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，并具有抗肿瘤活性。与其他c-Met抑制剂相比，对METex14的抑制力最高。该药物在2020年获得美国FDA批准上市，是FDA批准的第一个专门针对METex14突变转移性NSCLC（非小细胞肺癌）的疗法。
图7 Capmatinib Hydrochloride的合成
合成Rogaratinib
Rogaratinib 是一种高效且具有选择性的成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 抑制剂，该药物由拜耳公司研发，在前期的临床试验中都很好的表现出了其抗癌活性。目前处于临床三期。
图8 Rogaratinib的合成
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1.Zine, Babasaheb; Dhonde, Shrikant; Farooqui, Mazahar. Indole a versatile nucleus in pharmaceutical field. To Chemistry Journal (2020), 6, 144-151
2.Khanam, Hena; Shamsuzzaman. Bioactive Benzofuran derivatives: A review. European Journal of Medicinal Chemistry (2015), 97, 483-504
3.Keri, Rangappa S. ; Chand, Karam; Budagumpi, Srinivasa; Balappa Somappa, Sasidhar ; Patil, Siddappa A.; Nagaraja, Bhari Mallanna. An overview of benzo[b]thiophene-based medicinal chemistry. European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 138, 1002-1033
4.Rahman, Mujeeb Ur; Jeyabalan, G.; Saraswat, Pankaj; Parveen, Gazala; Khan, Shahroz; Yar, M. Shahar. Quinazolines and anticancer activity: current perspectives. Synthetic Communications (2017), 47(5), 379-408
