T细胞淋巴瘤是一组T细胞异常增生形成的恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的特殊类型。T细胞淋巴瘤患者整体生存率低，治疗方法局限，患者复发风险高。随着分子遗传学的研究进展和对疾病发病机制的深入了解，新治疗方案和各类靶向药物不断出现，为T细胞淋巴瘤治疗提供了新的治疗选择。但与B细胞淋巴瘤新型靶向疗法的临床研发与应用的“火热”景象不同，T细胞淋巴瘤的分子靶向以及免疫靶向探索仍处于起步阶段。
EBMT现场
在4月23日~26日于法国巴黎举行的第49届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会中，来自高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕、胡凯主任团队的一项研究，就为我们呈现了领域内同道们颇为关注的CD7嵌合抗原受体T（CAR-T）治疗T细胞淋巴瘤的疗效与安全性，杨帆主任代表团队汇报了该项研究成果，其中几处研究发现也给我们带来了意外之喜。
杨帆主任在EBMT大会现场
P178 Efficacy and toxicity for CD7 chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed/refractory T-cell lymphoma
CD7 CAR-T细胞治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的疗效和安全性
作者：苏国爱，杨帆，石慧，刘蕊，李瑞婷，徐腾，冯少美，郑培浩，郭玥潞，马利霞，邓碧萍，克晓燕，胡凯
研究概述
背景：复发/难治（R/R）T细胞淋巴瘤预后极差，尤其是对经异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗失败的患者而言。
目的：评估人源性CD7 CAR-T细胞治疗R/R T细胞淋巴瘤的安全性和疗效。
方法：研究纳入了2017年8月至2022年12月收治的20例患者，中位年龄35（18~72）岁。诊断包括T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（n=17）、肝脾T细胞淋巴瘤（n=1）、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（n=1）和皮肤T细胞淋巴瘤（n=1）。有14例患者经过多线治疗后疾病状态仍为疾病进展（PD），其中包括5例自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者和9例allo-HSCT患者。6例（6/20，30%）患者出现了中枢神经系统受累。
为了降低肿瘤负荷，8/20（40%）患者在CAR-T细胞输注前接受桥接治疗，且其肿瘤组织中CD7抗原表达已确认为阳性。在接受allo-HSCT治疗后复发的患者中输注供体来源的CD7 CAR-T细胞，而在其他患者中输注自体CAR-T细胞。患者在CAR-T细胞输注前接受氟达拉滨和环磷酰胺治疗。采用定量聚合酶链式反应（PCR）和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学和功能。通过PET-CT以及CAR-T输注后的骨髓穿刺结果来综合评估疗效。
结果:平均CAR-T细胞输注量为1×10^5/kg（0.06~34×10^5/kg），CAR-T细胞在体内扩增至峰值的中位时间为输注后14（11~29）天。流式细胞术测得单个患者外周血中CAR-T细胞动力学中位峰值为23.65（1.61~49）×10^6/L，且与输注的CAR-T数量无相关性（P=0.0818）。在输注后一个月，CAR-T细胞低水平存在于患者体内。3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为15%（3/20），1~2级神经毒性事件的发生率为10%（2/20）。尽管正常的CD7+T细胞已耗竭，但所有患者的CD7-T细胞均发生扩增。17例患者出现血细胞减少症，9例（9/20，45%）血细胞减少症持续1个月。12/20（60%）例患者出现病毒血症，2/20（10%）名患者出现与EB病毒感染相关的移植后淋巴增生性疾病，1/9（11%）名患者在allo-HSCT后被发现患有肠道的IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）。
研究中位随访时间为5.96个月（95% CI：0.56~18.6），一年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为65.5%和56.6%。治疗总有效率（ORR）为60%[完全缓解（CR）率55%，部分缓解（PR）率5%]。接受供体来源CAR-T细胞治疗的患者，其PFS显著劣于其他患者（33.3%∶100%），这可能是由于他们的感染发生率非常高。来自这部分患者外周血单个核细胞（PBMCs）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据表明，CD7-T细胞可以重建T淋巴细胞的免疫功能，但这种功能和正常CD7+的T淋巴细胞功能是不同的。而预防治疗后感染的主要挑战或许是预防单核细胞的损失。
结论：本研究显示出CD7 CAR-T细胞治疗R/R T细胞淋巴瘤的较好疗效，且CRS反应可控。对于allo-HSCT后复发的患者，如果CD7 CAR-T治疗对其有效，建议桥接二次移植。
研究者解读
1
为什么要进行这项研究？CAR-T治疗T细胞淋巴瘤有哪些难点？
杨帆：和B细胞淋巴瘤相比，T细胞淋巴瘤的治疗手段有限。近年来，治疗B细胞淋巴瘤除了CAR-T细胞免疫疗法，还有多种靶向药物，相关研究如雨后春笋般涌现，患者也受益于新药和新治疗方式的进展。而对于T细胞淋巴瘤而言，进展则相对滞后。
目前治疗T细胞淋巴瘤的新药比较少，而且后期需要桥接造血干细胞移植。但如果在移植之前，患者的肿瘤负荷无法降低到一定范围，即便移植成功也会在短期内复发。所以不论是对淋巴母细胞淋巴瘤还是成熟T细胞淋巴瘤患者，一旦复发/难治，能够选择的有效治疗方式极少。
于是我们想到采用CAR-T细胞治疗帮助患者实现疾病缓解，然后再桥接allo-HSCT，这是一种有望治愈患者的重要途径，也是目前我们主要的研究方向。
但是对于T细胞淋巴瘤来说，CAR-T细胞治疗还有以下几个难点：首先CAR-T细胞治疗本身就需要借助T细胞，因此CAR-T细胞培养就存在困难。其次，T细胞表面可以选择的靶点比较少，目前可用在T细胞淋巴瘤上的细胞免疫靶点只有CD5和CD7。这两个靶点不论是培养难度、还是在脱靶效应方面的研究，以及后续CAR-T的维持等等方面，研究经验都不及B细胞淋巴瘤丰富，仍需要持续研究探索。
2
研究中有哪些发现令人印象深刻？
杨帆：整体而言，目前CAR-T细胞治疗在T细胞淋巴瘤中的研究还处于探索初期，但是通过已发布的研究来看，包括北京高博博仁医院团队在内的国内研究者在这项技术上是处在国际第一梯队的，我们医院团队也是首批公布研究数据的团队之一。
而这次公布的研究结果也显示出CD7 CAR-T短期疗效很好，在所有患者中都观察到了CAR-T细胞的扩增，同时CRS反应较轻。其中有几个研究特点以及新的发现也和大家做一分享。
首先，本项研究纳入的人群主要是成人淋巴瘤患者，其中也包括一部分成熟T细胞淋巴瘤，因此，研究中有一部分患者接受了自体CAR-T细胞治疗。回输自体CAR-T细胞后的个别患者，因没有合适供者、或者不具备条件做allo-HSCT的，也有至今仍处于无病生存状态的情况。
其次，通过在治疗前后对接受供者CD7 CAR-T细胞治疗的患者进行外周血单细胞转录组测序分析，我们也能看到患者体内真实的免疫稳态细胞水平动态变化，其中令人意外的一点是，免疫重建后的CD7- T细胞具备增殖能力和免疫重建功能，表现出与自身免疫病相关的特征，但是这种特征是免疫过激的表现。也就是说CD7 CAR-T治疗之后，患者并没有出现免疫低下的情况，反而出现了免疫增强。
第三，接受供者来源CD7 CAR-T细胞治疗的患者，严重感染发生率很高，这可能与下述发现有关：通过单细胞转录组测序可以发现，CD7-T淋巴细胞重建的免疫系统中可以检测出单核细胞增殖功能的低下。
其四，研究中不论是供者的还是自体的CD7 CAR-T治疗，短期疗效均不错，但长期来看，如果不桥接造血干细胞移植，那么供者来源的CD7 CAR-T细胞回输后，患者的免疫功能重建可能出现：单核细胞的增殖功能下降，感染发生率高，后期复发几率大，因此建议这部分患者桥接二次移植；如果是回输了自体CD7 CAR-T细胞，因为有个别患者目前是长期存活状态，因此要长期随访，观察体内免疫功能重建的变化过程。
3
有关CD7 CAR-T治疗T细胞淋巴瘤还有哪些问题可以在今后的临床试验中做深入研究？
杨帆：其实未来值得优化的方向正好对应上这次研究中我们观察到的一些现象。
比如免疫重建后患者体内CD7-T细胞如何发挥免疫作用，所产生的类似自身免疫系统疾病的表现会对患者带来哪些影响；那些没有桥接移植但仍处于无病生存状态的患者，长期随访结果有什么变化；对于包块＞7cm的淋巴瘤患者，在CAR-T治疗之前如何减瘤，等等。
但就目前结果来看，T细胞淋巴瘤一旦复发，CD7 CAR-T桥接allo-HSCT是一种行之有效的治疗方案，疗效明确，安全性可控，甚至可以在之后尝试治疗线数前移。当然为了实现这类患者的更长生存，还需要我们持续探索，积累经验，逐一攻破研究难点。
专家介绍
杨帆
高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院
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编辑 | 赵薇
审核 | 杨帆
排版 | luping
