杂原子有氮氧硫，放在环里叫杂环；
五环一氧是呋喃，五环一氮叫吡咯；
噻吩环里有个硫，两氮相邻是吡唑；
……
。而这段记忆口诀，说的正是我们今天的主角：杂环化合物-单芳杂环。01
概述
在环状有机化合物中，当构成环的原子除碳原子外还有其他原子时，这类环状有机化合物被叫作杂环化合物，非碳原子称为杂原子。最常见的杂原子是氧、硫和氮，杂环上可以有一个杂原子，也可以有两个或更多个杂原子。
芳杂环作为有机化学中一类有特殊性质的环状分子，具有着丰富的修饰位点，可以通过烷基化、氢溴化等方法实现官能团改造或重排从而赋予新的理化性质。同时芳杂环可以用于改变原有分子结构及功能，有助于新药物的研究设计。其在化学、药学、生物学和材料科学等诸多领域都具有广阔的应用前景。
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常见的一些单芳杂环的应用
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噻唑
噻唑（Thiazole）是一种重要的芳香五元杂环，其同时含有氮和硫杂原子的结构决定了其具有丰富的电子，易形成氢键、可与非金属离子配位以及π-π堆积、产生静电和疏水作用等多种非共价键相互作用等理化性质[1]。而多样的理化性质又决定了噻唑环在化学、药学、生物学和材料学等诸多领域具有广阔的应用前景。
在医药领域，噻唑及其衍生物具有多种生物和药理活性，如抗菌、抗疟、抗癌、抗精神分裂、抗高血压、抗炎以及抗艾滋病病毒等[2]。噻唑类化合物作为药物显示出巨大的开发价值，至今已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病，为保障人类健康发挥着重要作用。
例如，血小板生成素受体（TPO-R）激动剂Avatrombopag Maleate（马来酸阿伐曲泊帕）（图2-左），该药由安斯泰来制药（Astellas Pharma, Inc.）研发，于2014年在英国首次批准上市，并于2018年获美国FDA批准上市。血小板生成素受体（TPO-R）激动剂是目前欧美国家对血小板减少症的常规治疗药物，主要是在巨核细胞增殖、分化、成熟和介导血小板生成方面起着最主要的调节作用。
图2 Avatrombopag Maleate和Ceftaroline Fosamil结构
再如，武田制药（Takeda Pharmaceutical）研发的广谱头孢菌素Ceftaroline Fosamil（醋酸头孢洛林酯）（图2-右），其与青霉素结合蛋白2A（PBP2A）具有一定的亲和力，用于治疗由特定的敏感菌引起的感染，该药物在2010年获美国FDA批准上市。
2
咪唑
咪唑（Imidazole）是一种含有两个氮原子的五元杂环化合物，它不仅是生物体内组氨酸的组分，也是核糖核酸 (RNA)和脱氧核糖核酸 (DNA)嘌呤的组分。咪唑分子本身具有良好的电子转移性和易功能化的特点，含有咪唑环的许多化合物因其具有良好的生物活性在医药领域发挥着重要的作用[3]。Olmesartan Medoxomil（奥美沙坦酯）（图3-左）是日本三共公司 (Daiichi Sankyo)研制的一款咪唑类降压药物，通过咪唑与联苯部分结合从而得到，可以用来治疗阻断高血压的血管紧张肽II受体。该药物在2002年获得美国FDA批准上市。
3
嘧啶
嘧啶环类化合物具有多种生理活性，是新药设计中的优势结构，一直受到药物化学工作者的高度重视。具有嘧啶环结构单元的活性化合物数目众多，许多已上市及临床阶段的药物分子中都含有该结构单元。该类化合物具有广泛的药理活性，在临床上广泛用于肿瘤、炎症、心血管、哮喘及神经退行性等多种疾病的治疗，药理作用涉及多种靶点[4]。
4
吡啶
吡啶是含有一个氮杂原子的六元杂环化合物，其分子结构具有着良好的生物活性。基于吡啶的环系统是药物设计领域中使用最广泛的杂环之一，同样被大量应用于药物的合成。关于吡啶的更多详细应用可以移步之前的公众号推文：“网化研选通用分子砌块系列——吡啶类分子砌块”进行了解。
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含单芳杂环药物分子的合成
网化研选提供产品
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头孢地尼是一种头孢类的抗生素，用于抗感染的治疗，其主要是通过抑制细菌细胞壁的合成，而起到杀灭细菌的作用（图5）。该药是由安斯泰来制药（Astellas Pharma, Inc.）研发，1991年首次在日本上市，1997年获美国食品药品管理局（FDA）批准上市。
图5 合成Cefdinir
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图6 合成Vericiguat
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其它产品
其它产品例如3-氨基-2-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（893440-50-1），可以用来合成中国首个高选择性PI3Kδ抑制剂Linperlisib（林普利塞）（图7a）；1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯（1282518-60-8），用来合成镰状红细胞病（SCD）药物voxelotor（图7b）。
参考文献
