多年来，老鼠已被用于许多实验研究，相比于小鼠，大鼠因其体型较大，容易操作 (如芯片植入)，生理学特征也易于观察，具有一定的适应性和攻击性，逐渐成为研究人类多种疾病的重要模式动物。值得注意的是，大鼠的基因组中有 90% 的基因与小鼠以及人类的基因相匹配。大鼠染色体上存在的 27.5 亿个碱基对也与人类染色体上的 29 亿个碱基对相当接近。几乎全部已知的与人类疾病有关基因都可以在大鼠身上中找到，使人们能够更好地了解遗传学、疾病、药物作用等相关机制，为人类疾病的探索提供了巨大的帮助[1]。
抑郁症是一种常见的精神类疾病，表现为持续的情绪低落、认知异常、食欲和体重变化以及睡眠障碍等。在大鼠中，应用慢性轻度应激 (CMS) 程序使得人类抑郁症中观察到的一些功能障碍可以重现，也是研究的较为详尽的一种抑郁症模型。同时相比于小鼠，大鼠在神经药理学方面表现良好，再者大鼠的体型也更易进行侵入式研究。CMS 模型主要模拟抑郁症的快感缺乏症状，使用蔗糖偏好实验进行检测。 早在 1980 年代，Katz 及其同事通过让大鼠连续 21 天承受压力诱导条件，包括电击、固定、冷水和其他强烈刺激，从而导致大鼠的蔗糖摄入量减少，产生“享乐缺陷”的迹象，与此同时，他们发现抗抑郁药物可以逆转这一现象[2]。 PaoloTornese 通过对 SD 大鼠每天一次或两次进行包括食物或水剥夺、过度拥挤、社会隔离、强迫游泳等的 CMS 诱导。并在 CMS 前两天，使动物暴露于 1% 蔗糖溶液中进行蔗糖习惯化。然后分别在 Day-1、Day+22、Day+35，对动物进行蔗糖偏好测试 (SPT)。结果显示 CMS 组在 Day+22 的应激后，蔗糖偏好已经显著降低。而 Ketamine 在一定程度上可以恢复大鼠的快感缺失，使蔗糖偏好显著增加[3]。
糖尿病是一种慢性流行疾病，具有高血糖、肥胖、胰岛素抵抗和胰腺 β 细胞衰竭等特征。相比于小鼠，大鼠模型在一些重要的方面与人类更为接近，包括环境因素改变疾病的能力。目前用于 1 型糖尿病的大鼠模型包括生物育种 (BB) 糖尿病易感大鼠，Komeda 易患糖尿病 (KDP) 大鼠和 IDDM (LEW.1AR1-iddm) 大鼠等[4]。Zucker 糖尿病-Sprague Dawley (ZDSD) 大鼠是为 2 型糖尿病 (T2D) 临床前实验研究而开发的，其不携带瘦素受体突变 (fa/fa)，具有出年龄依赖性，且有利于研究长期发育变化以及与 T2D 相关的心血管并发症疾病等，与人类的 T2D 变化极为相似[5]。 关于妊娠糖尿病 (GDM)，目前已有的 GDM 大鼠自发或遗传衍生的模型包括 BBDP / BBDR 大鼠、LepR.db 大鼠和 Goto-Kakizaki 大鼠等。也可以通过化学物质诱导非自发模型，如链脲佐菌素 (STZ) 和四氧嘧啶是目前糖尿病动物模型中应用最广泛的化学诱导剂[6]。
通过静脉注射 STZ 诱发了 Wistar 大鼠糖尿病模型，导致其体重减轻，血糖水平相对于健康组显着升高。Silymarin (SILY) 是一种活性化合物，具有潜在的降血糖作用，通过其治疗后表现出明显降低糖尿病大鼠中的血清葡萄糖水平。
图 3. 糖尿病及其相关并发症的实验动物模型[8]
大鼠通常是心血管研究的啮齿动物模型，它们的体型较大是一个优势，特别是便于外科手术和其他类型的测试。自发性高血压大鼠 (SHR) 是人类原发性高血压和相关代谢紊乱最广泛使用的动物模型，同时在某些情况下，如高果糖饮食或缺乏叶酸，会出现脂质和葡萄糖代谢紊乱，并伴有其他代谢综合征，如胰岛素抵抗和血脂异常。与人类相似的是，SHR 中的这些心血管代谢紊乱是多因素的[9]。该鼠对抗高血压药物有反应，也是作为筛选抗高血压药物的良好动物模型。
SHR 也用来评估高血压引发的脑损伤，特点是动脉血压会呈现时间依赖性升高，脑萎缩，神经细胞的丧失，这些与人类高血压脑损伤在一定程度上是共有的现象。SHR 的特征还包括神经递质系统的改变，可能与功能和行为相关，以及胆碱能神经传递受损，多巴胺功能减退和去甲能亢进等[10]。另一方面，SHR 是一种神经源性高血压模型，可表现出早期发作的自主神经和内皮功能障碍以及炎症反应增加[11]。
图 4. WKY 和 SHR 骨髓免疫组化染色[11]
与 WKY (血压正常对照) 相比，SHR 中酪氨酸羟化酶 (TH) 升高，胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 和乙酰胆碱酯酶 (AchE) 免疫染色降低，表明 SHR 骨髓 (BM) 中自主神经系统 (ANS) 失衡。ANS 失衡会影响 BM 中祖细胞的释放，从而影响循环炎症细胞和内皮祖细胞水平。
相对于小鼠，大鼠关节更大，可以提高研究可行性和重复性。大鼠的生存能力强，能耐受关节手术，在疼痛反应方面也不容易出现小鼠中常见的焦虑引起的痛觉麻木，有利于评估治疗等方面的研究[12]。
目前有两种主要的诱发关节炎大鼠模型：一是软骨抗原诱导的疾病，如胶原蛋白诱导的关节炎 (CIA)；二是通过佐剂引起的疾病，如 Pristane 诱导的关节炎 (PIA) 或矿物油诱导的关节炎 (OIA)。其中，CIA 模型依赖于 B 细胞和 T 细胞反应。PIA 是一种通过在尾部注射纯烷烃诱导的慢性复发性关节炎模型。而 OIA 则是通过注射矿物油作为不完全弗氏佐剂诱发大鼠的关节炎，与慢性复发性疾病的 PIA 相反，OIA 是诱发短暂炎症。除了这些，还可以由分枝杆菌诱导关节炎 (Mbt-AIA)，通过注射完全弗氏佐剂诱导[13]。
大鼠常被用作研究饮食对胆固醇和脂蛋白代谢的影响，是第一种用于营养学研究的实验模型。大鼠的血浆胆固醇值比人低得多，且大部分胆固醇都以高密度脂蛋白形式存在，大鼠的血浆胆固醇对饮食控制的变化具有很强的抵抗力。除此之外，大鼠也常用于维生素 D 缺乏模型。在大鼠中，使用维生素 D 处理可改善子宫内膜异位症模型，表明了维生素 D 摄入量的增加与子宫内膜异位症发生风险降低有关[15]。
除了这些，大鼠也可用于生理学、药物学、遗传学、传染病学等相关研究。科研之路漫漫其修远兮，而大鼠又会在实验室续写怎样的传奇呢？未来的无限可能掌握在大家手中哦！
参考文献
[1] Richard A Gibbs, George M Weinstock, et al.Genome sequence of the Brown Norway rat yields insights into mammalian evolution. Nature. 2004 Apr 1;428(6982):493-521.
[2] Katz RJ, et al. Animal models and human depressive disorders. Neurosci Biobehav Rev. 1981 Summer;5(2):231-46.
[3] Paolo Tornese,Laura Musazzi, et al. Chronic mild stress induces anhedonic behavior and changes in glutamate release, BDNF trafficking and dendrite morphology only in stress vulnerable rats. The rapid restorative action of ketamine. Neurobiol Stress. 2019 Apr 2;10:100160.
[4] Sigurd Lenzen, Anne Jörns, et al. Rat Models of Human Type 1 Diabetes. Methods Mol Biol. 2020;2128:69-85.
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[6] Fan Chen, Xiumin Jiang, et al. Construction of the experimental rat model of gestational diabetes. PLoS One. 2022 Sep 15;17(9):e0273703.
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[10] Seyed Khosrow Tayebati, Francesco Amenta, et al. Spontaneously hypertensive rat as a model of vascular brain disorder: microanatomy, neurochemistry and behavior. J Neurol Sci. 2012 Nov 15;322(1-2):241-9.
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[13] Anthony C Y Yau, Rikard Holmdahl, et al. Rheumatoid arthritis: identifying and characterising polymorphisms using rat models. Dis Model Mech. 2016 Oct 1;9(10):1111-1123.
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