在比较了过去两年的“中标热点”之后，我们不难发现这一研究热点：线粒体，在2021排名中就位居第一位，2022年排名中也在第三位，多达491项。2021的研究热点仍然占2022年中标的很大比例。例如，线粒体、外分泌体、铁死亡等连续两年的中标数量位居前十。因此，前一年的国自然中标热点在未来一年不会瞬间下降。
从国自然立项情况来看，近十年来，线粒体相关的中标数量稳步增加，这充分说明了线粒体方向在国自然中的火爆程度。尽管线粒体的研究历史相对较长，但在过去十年中，它呈现出爆炸性增长，近两年更是位居前三。因此，我们大胆预测，2023年线粒体仍将是主要研究方向。
为什么线粒体会受到如此多的关注
首先，线粒体与“疾病问题”密切相关。一些研究报告指出，线粒体功能障碍可导致许多常见疾病的病理病变，包括神经变性、代谢性疾病、心力衰竭、缺血再灌注损伤和原生动物感染。因此，线粒体是这些高度流行疾病的重要药物靶点。
其次，线粒体可以通过多种机制控制细胞死亡，尤其是调节性细胞死亡，如细胞凋亡、炎性细胞死亡、细胞焦亡、坏死性凋亡等。
细胞死亡
另外，线粒体延伸方向多，通过文献研究，线粒体研究的文章中关键词包括凋亡、自由基产生、氧化应激、线粒体自噬、脂质代谢、衰老、炎症等。
线粒体是存在于几乎所有真核细胞中的圆形或椭圆形细胞器。它通过一系列化学反应为细胞产生能量，即ATP。线粒体被称为“细胞发电站”，产生细胞生存和运行所需的能量。除了产生能量，线粒体还为细胞信号储存钙，产生热量，并参与细胞生长和死亡。
线粒体是细胞凋亡和死亡调控过程的核心部分。它的许多特性使得它可作为靶点，缺陷是可能导致无选择性地杀死正常细胞。因此，应利用正常细胞中线粒体与需致死细胞之间的差异作为靶点，并与抗癌药物联合治疗，或者通过消耗抗氧化剂和增加ROS的产生，使细胞氧化损伤，从而致死。
线粒体有哪些新研究思路
01
Targeting ATAD3A-PINK1-mitophagy axis overcomes chemoimmunotherapy resistance by redirecting PD-L1 to mitochondria
期刊：Cell Res IF：46.297
文章发现在ICI联合紫杉醇的免疫治疗队列中，有应答者的肿瘤样本显示PD-L1显著分布在线粒体上，而无应答者的癌症样本显示PD-L2积聚在肿瘤细胞膜上而不是线粒体上。PINK1通过线粒体自噬将PD-L1募集到线粒体进行降解。紫杉醇通过抑制PINK1依赖性有丝分裂增加ATAD3A的表达，从而破坏PD-L1的蛋白质平衡。
PD-L1的线粒体分布与ICI的治疗反应相关
研究结果表明，ATAD3A不仅可以通过阻断PD-L1线粒体的分布作为ICI联合治疗的耐药因子，而且可以作为提高化疗和免疫治疗反应的有希望的靶点。
02
Small molecule agonist of mitochondrial fusion repairs mitochondrial dysfunction
期刊：Nat Chem Biol IF：16.174
文章报道了一种小分子化合物S89，它可以特异性激活MFN1并修复多种类型的线粒体损伤。研究发现，S89可以通过延伸线粒体、减少线粒体去极化、缓解线粒体氧化应激和增加线粒体ATP生成来修复线粒体损伤。
此外，在再灌注期间注射S89可以减少小鼠缺血再灌注造成的心肌损伤。S89的功效具有可逆和可控等特点，这也为具有多个同源基因的相关遗传疾病的治疗提供了新的干预思路，即通过进一步激活内源性健康MFN1，可以逆转MFN2的突变缺陷。
03
TraB family proteins are components of ER-mitochondrial contact sites and regulate ER-mitochondrial interactions and mitophagy
期刊：Nat Commun IF: 17.694
文章发现了一种新型EMCS复合物，包括线粒体外膜蛋白TRB1、TRB2和内质网膜蛋白VAP27-1。TRB与VAP27相互作用，调节线粒体和内质网之间的连接、线粒体形态和功能。TraB家族有三种亚型，即TRB1、TRB2和TRB3，TRB1、TRB2双突变体表现出异常的线粒体形态、强烈的淀粉积累和受损的能量代谢，表明这些蛋白质对正常的线粒体功能至关重要。
TRB1和TRB2蛋白还与ATG8相互作用，以调节线粒体自噬。TRB1调节线粒体自噬和内质网-线粒体相互作用是两个密切相关的过程，而TraB家族蛋白具有双重作用，一个是真核EMCS复合物的组成部分，另一个是内质网-线粒体相互作用和线粒体自噬的调节。
04
Metabolic determination of cell fate through selective inheritance of mitochondria
期刊：Nat Cell Biol IF：28.824
文章发现衰老线粒体的电子传递链（ETC）活性和氧化代谢会增强，类似于含有衰老线粒体的细胞的代谢变化，遗传衰老线粒体的后代细胞的能量代谢也会更加活跃。Rieske铁硫蛋白在年轻线粒体中的表达水平显著高于衰老线粒体，抑制RISP表达将降低线粒体呼吸和TCA循环的效率，并可诱导含有衰老线粒体的细胞的代谢重编程，并促进其自我更新。
线粒体不对称性遗传及伴随的代谢重构调控了干细胞命运决定
遗传年轻线粒体的后代细胞中RISP的表达降低导致线粒体呼吸效率降低。研究结果揭示了细胞器老化在细胞命运决定和干燥维持中的重要作用，并为未来探索线粒体老化在癌症和神经退行性疾病中的潜在作用奠定了基础。
