TGF-β家族的所有配体，最初都是作为前体合成和分泌的，这些前体需要进行加工（去除信号肽，蛋白水解等），产生成熟的同型或异型二聚体配体。

潜在的TGF-β复合物通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）结合，形成一个大的潜伏复合物（LLC），与细胞外基质（ECM）中的纤维蛋白相互作用，使潜在的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外，潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面以跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白（GARP）和LRRC33结合。只有从潜伏复合物中释放出来，TGF-β才能具有活性，并激活其受体。

TGF-β通路是典型的膜-核信号传导过程，此过程涉及到受体介导激活Smad转录因子。TGF-β家族配体二聚体与膜上相应的II型受体（TβRII）和I型受体（TβRI）形成复合物，诱导II型受体磷酸化I型受体，并激活其激酶活性，而后I型受体招募并活化下游的Smad蛋白，从而诱导Smad蛋白在细胞核内聚集，并作为转录因子，发挥转录调控作用。

在哺乳动物中，业已鉴定了7种I型受体（ALK1-7）和5种II型受体，并发现了29个配体。

Smad蛋白（Smad是由线虫的Sma和果蝇的Mad缩写而来）是TGF-β家族受体下游的信号转导分子。在哺乳动物中有八个Smad蛋白：Smad1、Smad2、…Smad8。依据在TGF-β信号转导中的功能差异，它们被分为三类^[2]：

Fig 2. 哺乳动物TGF-β/Smad通路中的核心信号^[3]

细胞中的TGF-β信号传导的多样性，不仅取决于各种配体、受体、Smad介质或Smad相互作用蛋白，还取决于TGF-β激活其他信号通路的能力。

在非典型途径中，TGF-β受体复合物通过其他因子（如TRAF4或TRAF6、TAK1、p38 MAPK、RHO、PI3K-AKT、ERK、JNK或NF-κB）传递信号，间接参与细胞凋亡、上皮-间充质转化、迁移、增殖、分化和基质形成等。

Fig 3. 非经典TGF-β信号传导与其他信号传导途径的串扰^[4]

TGF-β在肿瘤发展中具有双重作用——它可以通过调节免疫系统和肿瘤微环境（TME），来促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。

TGF-β由基质细胞表达，包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤细胞。在癌症早期阶段，基质细胞或肿瘤细胞分泌的TGF-β通过诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡，来发挥抑癌作用。

在癌症晚期阶段，大多数肿瘤细胞均可分泌TGF-β，一旦TGF-β水平升高，便可以阻断未成熟的T细胞向Th1细胞分化，促进其向Treg亚群的转化，并抑制树突状细胞的抗原递呈功能，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

随着肿瘤的发展，TGF-β能够诱导上皮-间质细胞转化（EMT），使肿瘤细胞获得侵袭和迁移的能力。此转化过程在肿瘤的发生、恶化和转移，及治疗、耐药等方面发挥重要作用。

Fig 4. TGF-β对（非）癌细胞和微环境细胞的调控^[5]