肝病药物熊去氧胆酸“终结”新冠？专家称尚无大规模临床证据支撑
澎湃新闻2022-12-08 19:28
·熊去氧胆酸可能可以用于预防新冠的结论还只是在实验室产生的结果，是否真正有效还不一定。研究团队目前只进行了非常小规模的8例患者的人体试验。如果要应用于临床，还需要更多人体试验的数据，需要做随机、双盲的试验。
“这个研究挺有意思的，发现了一种药物在一个新的领域的用法。科学家的创意和研究思路都很好，但熊去氧胆酸预防新冠之路是否能进一步走下去，我持比较谨慎的态度。”12月8日，复旦大学附属中山医院肝外科主任医师杨欣荣对澎湃科技记者说。
当地时间2022 年 12 月 6 日，英国剑桥大学Fotios Sampaziotis等人在《自然》（Nature）杂志发表了题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究论文。研究结果显示，一种用于治疗一类肝病的现有药物——熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA），可以关闭新冠病毒进入人体的“大门”——ACE2受体，从而预防COVID-19，并具有预防新冠病毒的未来新变种以及可能出现的其他冠状病毒的潜力。
关闭新冠病毒进入人体的通道
已有研究表明，新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合实现感染。刺突蛋白是新冠病毒识别宿主细胞的蛋白，也是人体免疫系统的主要攻击目标，ACE2是新冠病毒的主要进入受体。
为了研究ACE2的功能以及它如何影响病毒感染，剑桥大学团队使用人类细胞在实验室中创建了类器官（一种体外生长的、部分与人体器官具有相同功能的3D组织结构），来模拟不同的器官。通过类器官实验，剑桥大学团队偶然发现阻断一种名为法尼醇X受体（FXR）的胆酸敏感蛋白，减少了细胞表面ACE2的量。FXR在肝脏中大量存在，也存在于身体的其他部位。
随后，剑桥大学团队用一种名为熊去氧胆酸（UDCA）的药物处理类器官，发现它可以阻断FXR5并用于治疗一些肝脏疾病。UDCA降低了人肺、肠和肝类器官模型中细胞的ACE2水平，减少了SARS-CoV-2感染。
接下来，为了在活体动物中证实以上发现，剑桥大学团队将UDCA用于仓鼠。研究发现，用熊去氧胆酸治疗的仓鼠得到了保护，免受当时出现的新变种Delta的侵害。
下一步，为了验证熊去氧胆酸是否对暴露于新冠病毒的人类肺部有效，剑桥大学团队取了一对不适合移植的捐赠肺，用呼吸机让它们在体外呼吸，并用泵让类似血液的液体在肺中循环，以保持器官的功能，同时可以对它们进行研究。研究团队让两个肺都暴露于 SARS-CoV-2中，其中一个肺被给予熊去氧胆酸。结果与研究团队的预期相符：接受熊去氧胆酸的肺没有被感染，另一个肺被感染了。
为了进一步验证熊去氧胆酸在预防人体感染新冠病毒中的作用，剑桥大学招募了8名健康的志愿者，对他们的鼻拭子进行分析时，发现病毒进入体内的主要入口点——鼻细胞中的ACE2水平降低了。这说明UDCA在理论上增加了人们对新冠病毒的抵抗力。
鉴于UDCA在临床中被广泛使用，剑桥大学团队查询了现有数据，以比较服用UDCA治疗肝脏疾病的人与未服用UDCA人感染COVID-19的可能性。数据表明，服用UDCA的人比未接受该药物的人患严重COVID-19的可能性较小。
研究团队乐观地认为，UDCA已被广泛使用，易于获取，非专利且易于制造和存储，有望成为一种安全、低成本的新冠疗法。由于它不针对免疫系统或病毒本身，因此对免疫系统较弱的人也有效。此外，由于ACE2是许多此类病毒的门户，它也可能在未来的冠状病毒大流行中有效。他们建议将UDCA与疫苗接种一起使用，而不是取代疫苗。
熊去氧胆酸预防新冠前景有多乐观？
据媒体报道，该论文发表后，12月7日，熊去氧胆酸概念股大涨，科创板上市公司宣泰医药（688247），共同药业、广生堂、上海凯宝、福安药业等纷纷大幅冲高。不过当日，宣泰医药发布的风险提示公告中说明，“近日熊去氧胆酸用于预防新冠病毒感染的研究报道，尚未进行验证性临床试验，能否用于新冠病毒预防及感染存在重大不确定性。公司熊去氧胆酸胶囊产品不涉及新冠病毒预防及感染的治疗。公司熊去氧胆酸胶囊产品已于2022年11月底实现商业化供货，目前产销情况正常，未出现销售规模大幅增长，预计短期内不会对公司业绩产生重大影响”。
熊去氧胆酸是一种什么药？究竟是否可以预防新冠病毒？12月8日，澎湃科技连线复旦大学附属中山医院肝外科、复旦大学肝癌研究所主任医师杨欣荣，回答上述问题。杨欣荣长期从事肝肿瘤外科、肝移植及基础研究，专注肝癌转移和复发研究，包括肿瘤干细胞、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和PDX模型等。
他向澎湃科技介绍，在肝脏外科，熊去氧胆酸主要用于改变胆汁的粘稠度、饱和性，让胆汁更加容易分泌和排出。临床上主要用于肝病患者，常用来作为利胆的药物。对于患有胆道结石的患者，可能具有溶石的作用，但目前主要作用还是在于前者。这款药物的安全性较好，副作用不大，常规剂量的使用对于人体基本没有伤害。此外，该药物已经过了专利期，国内存在不少仿制药，具有比较强的可及性。
但它对新冠病毒不一定有效。“从理论上讲，这款药物可以关闭新冠病毒进入人体的通道，是可行的。但真正应用于临床，还面临着很多的问题。”杨欣荣说。
他指出，熊去氧胆酸可能可以用于预防新冠的结论还只是在实验室产生的结果，是否真正有效还不一定。研究团队目前只进行了非常小规模的8例患者的人体试验。如果要应用于临床，还需要更多人体试验的数据，需要做随机、双盲的试验。但是做临床研究可能并不容易，是否有人愿意参加是个问题，可能还需要考虑到种族和人群的差异。
另一方面，杨欣荣认为，虽然常规少量服用熊去氧胆酸是安全的，例如平时醉酒后可以少量服用这款药物以促进酒精代谢，但当它用于防治新冠病毒时，临床上需要使用多大的剂量，是否可以达到目前在实验室细胞里达到的浓度，以及是单独使用即可，还是需要结合其它药物，都还需要科学严谨的进一步临床研究来说明。“这可能需要全世界临床研究实力雄厚的单位联合起来才能完成。”杨欣荣说。
他还表示，现在ACE2抑制剂其实有很多种，比如一些降压药，但它们是否可以有效地调控这个新冠病毒进入人体的“开关”，并未被明确。
杨欣荣也注意到了熊去氧胆酸药物相关生产企业概念股大涨的新闻，他表示，这可能是一种炒作，对于这款药物，大家要保持理性和谨慎的关注，“可以关注进一步的研究结果，但不推荐跟风购买”。
近日，中国优化疫情防控措施，公众对与新冠防治相关的药物十分关注，网上盛传“新冠疫情囤药顺序图”。杨欣荣表示，可以适当准备一些药物，但目前还没有专门针对新冠病毒的抗病毒药物，针对感染新冠所产生的发烧、咳嗽、头痛等对症地进行准备即可，不必过分紧张，最重要的还是增强自身抵抗力。
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