关键词:合成生物学

2022 年合成生物学再次引爆话题。先是 5 月份中国发布《“十四五”生物经济发展规划》,提及合成生物学是加快生物经济创新发展的国家战略科技力量之一;再到 9 月份美国启动 “国家生物技术和生物制造计划”,宣布将斥资超 20 亿美元加速合成生物学在内的生物技术创新。能够看出,合成生物学领域已成为大国竞争的另一角力场。

目前,该领域仍主要处于布局发展状态,产业生态尚未形成,这一形势受到体制机制、制度环境、人才、资本、市场等方方面面的影响,当然,还包括非常重要的技术问题。从“可合成”到“可量产”,成果转化需要跨越“达尔文之海”,而很多企业都折戟于此,就连鼎鼎大名的产业化先驱 Amyris 也曾在生物燃油的量产上面失过手。

不过也有企业能够迅速突破这种技术瓶颈实现产业化,国内的态创生物就是其中之一。

称态创生物为“黑马”可能并不为过,该公司成立于 2021 年,创立 10 个月内就完成了过亿美元融资。作为一家全产业链公司,在创始人张志乾的带领下,态创生物已率先实现了小分子肽、赤藓糖醇等 30 余种合成生物产品的落地量产,且年产量超过万吨。

从实验室到产业化,从‘可合成’到‘可量产’,规模化的同时还要处理好工艺放大带来的问题,如菌群密度和产量的下降、分离纯化以及染菌等难题。

“很多企业的处理手段集中在对生产条件的控制,而态创认为,往往是源头上的改造能够起到非常关键的作用。”张志乾说道。

图丨张志乾(来源:受访人提供)

张志乾是一名 95 后,博士就读于中山大学中山医学院临床医学专业,曾参加 iGEM(国际基因工程机器大赛)获得金奖、最佳治疗奖等,还曾到耶鲁大学访学。

生物制造“量产”和“普适性”的双向突破

面对成果转化中的技术瓶颈,除了工艺层面的把控,态创生物还把着力点放在上游的元件调控上。公司应用多种基因编辑工具、定向进化及微流控平台等技术沉淀出自有元件库,搭建了独有的 Tidetron Altra 平台型菌株库。

“通过元件的搭配来强化宿主菌株,使其增殖能力增强,繁衍密度提高,从而获得目标产物的高产。”

他举例道,“工艺放大后常规菌株的产率会下降为原来 1/5 甚至是 1/10,如果正常的基数是 5 或者 10,那么态创生物则能够做到 20 或者 30。这样的话,即使在放大过程中产率有所下降,仍然是一个非常可观的数值。”

(来源:受访者提供)

“态创生物之所以能够做到这种水平,是源于长期的积累和开发。”

“从早期研究开始,团队就以目标为导向,更多地关注从‘可合成’到‘可量产’的工艺放大过程中,菌群如何变化,以及基因表达或沉默会造成怎样的通路变化。对于不同的菌株和不同的目标产物,条件往往也是不一样的。”

“然后,态创生物对这些长期积累的信息进行‘模块化’、‘经验化’,转而应用于生产中。需要强调的是,这种策略并非仅适用于某一类宿主生物或某一种物质的量产合成,而是具有通用性的。结果就是,工艺放大后的产率甚至要比单纯可合成的过程中还要提高 1~2 倍,实现了生物制造‘量产’和‘普适性’的双向突破。”

而态创生物能够在短期内快速实现这些突破,还必须要感谢背后的一个隐形功臣——微流控平台。态创生物是行业内率先开始布局微流控平台体系的合成生物公司之一。

率先布局微流控技术平台,开展开放式合作

根据资料,态创生物的微流控平台体系是与来自英国剑桥大学、南京工业大学、中山大学等名校的科研团队合作研发的。该平台体系主要由生物传感器模块、等离子诱变模块、微液滴制备模块、微液滴注射模块、微液滴分选模块、单克隆挑取模块、菌株自动培养模块和菌株自动分析模块等八大模块组成。

在整个研发链条中,该平台主要应用于菌株筛选环节,也是被称为限速步骤的重要环节。

(来源:受访者提供)

据张志乾介绍,研发过程中团队会使用多种主流基因编辑工具将目标基因插入到底盘菌株中,并利用定向进化引入随机突变,构建出尽可能多的工程菌样本库 “T sample”,细胞数量通常在 10^(10-20)。接着从海量样本库中筛选出其中的有益突变即优势菌株。

借助态创生物的微流控平台,筛选通量可达10^9/天,比传统筛选方式(10^(5-6)/天)提速 3-4 个数量级,使菌株筛选耗时从几年缩短至几个月。

张志乾还介绍了微流控平台的两个核心要素,分别是筛选通量和筛选标准。

先来说为什么能够达到 10^9 每天的筛选通量。通过设计,该平台可以实现在 10 至 100 微米范围内的低维通道结构中通过快速加工处理或控制微小流体来实现定向筛选过程,极大地提高了筛选效率。

再来说一下筛选标准的重要性。微流控平台本身是一种筛选工具,其筛选标准仍依赖于自主研发的生物传感器体系,灵敏且高效的生物传感器的性能将直接影响到筛选效果。“尽管大类上会有相似的地方,但每一种物质所对应的传感器的方式都不太一样。经过长期的摸索,态创生物已经建立起了一套生物传感器的筛选模式和筛选标签。”

(来源:受访者提供)

对于微流控平台的继续优化,态创生物主要有两个方向。方向一是微流控芯片的设计,精准搭建不同标准对应的芯片模式;方向二是通用的筛选的生物传感器的设计,系统性的智能生物传感系统,能够帮助行业是去高效筛选物质。

张志乾还表示,基于微流控平台将进行其他的延展和应用。他重点提及利用微流控设备筛选不同的物质所积累的数据,进行深度机器学习,不断提高模型的优化能力,再反向去优化生物合成的过程,进而实现目标产物的可控生产。

“我们已经达到 10^9 每天的筛选效率,能够积累的数据量是十分庞大的,毋庸置疑,这一成果非常值得期待。”

“我相信态创生物微流控平台的应用将为行业带来积极的影响,目前公司已经与一些高校进行合作,未来还将开展更多开放式的合作。不过这是需要长期布局来实现的。”张志乾表示。

产品布局调整,战略重心转移

随着商业化落地案例以及资金量的积累,态创生物整体的选品逻辑发生了战略性的调整,全面向“医”、“食”、“美”、“安”进行覆盖。“公司的理念是万物生长,希望基于合成生物这种绿色制造的方式,去生产人们生活中更有广泛影响力的产品,例如大宗产品。”

“过去,从收入规模来看,化妆品原料占比达到一半以上,目前已调整至 1/4 左右。”

“公司在库物质大约有 50 种,涉及的领域除了最开始的美妆和食品饮料添加物质,还拓展到了家具清洁、生物医药(包括一些检测试剂的上游原料的制造)和农业的添加物质,并且已经开始有了较大规模的产业化的落地。”

可以看到,产品布局调整后,态创生物仍然能够快速实现产业化。

对此,张志乾表示,其核心在于无论是农业添加物质还是医疗试剂检测的原料,我们的产品在性质、活性、保存以及成本方面都有非常大的优势。

(来源:受访者提供)

除此之外,在既往的已经比较成熟的领域里面,团队积累了商业化的能力和产品的客户,对于新研发的产品的快速商业化有很大的推动作用。

举例来说,最开始在美妆领域我们只生产少数几种原料,随着客户对产品认可度的提高,后续又推出胶原蛋白、角鲨烯等产品后,在前面已建立的合作基础上,新产品很快就获得了客户的认可。再之后,我们又将产品线延伸至非美妆领域,比如可降解塑料等大宗材料,也能够快速获得认可。这种商业化的效应是逐渐地推广开的。

最后,张志乾还透露,公司正在筹划和启动一些创新性的合作模式,未来 3 年内,将会采取一些大的动作。

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