「JAK1/TYK2-IN-3」生物活性是什么？
JAK1/TYK2-IN-3结构式JAK1/TYK2-IN-3是一种强效、选择性和口服活性双重TYK2/JAK1抑制剂，IC50值分别为6和37 nM。JAK1/TYK2-IN-3也显示出相对于JAK2（IC50=140 nM）和JAK3（IC50=362 nM）的选择性。JAK1/TYK2-IN-3通过调节相关TYK2/JAK1调节基因的表达，以及Th1、Th2和Th17细胞的形成，显示出抗炎作用[1]。
靶点
Tyk2:6 nM (IC50)
JAK1:37 nM (IC50)
JAK2:140 nM (IC50)
JAK3:362 nM (IC50)
体外研究
JAK1/TYK2-IN-3（化合物48）（10、20、30 mg/kg）通过调节Th1、Th2、Th17细胞的形成显示抗炎作用[1]。JAK1/TYK2-IN-3（10,20,30 mg/kg）通过抑制JAK-STAT通路抑制NF-κB信号通路，从而降低溃疡性结肠炎（UC）小鼠的炎症反应[1]。JAK1/TYK2-IN-3（10,20,30 mg/kg）剂量依赖性地抑制TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-17A、IL-22、IFN-α和IFN-β的mRNA表达[1]。
体内研究
JAK1/TYK2-IN-3（10,20,30 mg/kg；p.o.，每天两次，共12天）对溃疡性结肠炎（UC）显示出良好的治疗效果[1]。JAK1/TYK2-IN-3（5 mg/kg，p.o.）在大鼠体内显示23.7%的口服生物利用度[1]。JAK1/TYK2-IN-3在雄性Sprague-Dawley大鼠体内的药代动力学参数[1]。compd剂量（mg/kg）Cmax（ng/mL）Cl（Lh-1kg-1）T1/2（h）AUC0-t（ng·h/mL）F（%）48 5 mg/kg p.o.400.4±55.3 11.3±5.2 2 2.4±2.1 440.9±157.0 23.7动物模型：6-8周，270-325g雄性Sprague-Dawley大鼠[1]剂量：5 mg/kg给药：p.o.结果：大鼠口服生物利用度为23.7%。动物模型：6只8周龄雄性C57BL/6小鼠，20-22g（2.5%右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的急性UC小鼠模型）[1]剂量：10,20,30mg/kg给药：p.o.，每天两次，12天结果：改善炎症因子的浸润，减少DSS造成的损伤。
参考文献
[1]. Yang T, et al. Identification of a Novel 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1-one Derivative as a Potent and Selective Dual TYK2/JAK1 Inhibitor for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. J Med Chem. 2022; 65(4):3151-3172.
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