肿瘤细胞利用多种机制逃避免疫细胞检测或抑制抗肿瘤免疫反应，如下调MHC-I表达，阻止效应性T细胞进入肿瘤，改变肿瘤微环境(TME)以抑制不同类型免疫细胞的活性。肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，如CD8⁺T细胞，是抗肿瘤细胞免疫反应的主要效应者。CTL通过直接依赖穿孔素的肿瘤细胞杀伤和释放炎性细胞因子来提高肿瘤免疫敏感性，在抗肿瘤免疫中起着关键作用，如干扰素γ和肿瘤坏死因子。有趣的是，通过使用一系列基于全基因组的功能筛选，最近的一项研究表明，肿瘤坏死因子介导的旁观者杀伤是一种有效的T细胞效应机制，能够杀伤抗原阴性的肿瘤细胞，强调了细胞因子信号在推动抗肿瘤免疫中的重要性。

癌细胞利用代谢重排来维持其高增殖率和能量需求。在肿瘤细胞中观察到的最具特征的代谢表型是Warburg效应，也被称为有氧糖酵解。通过糖酵解的高通量底物允许碳有效地分流到关键的辅助生物合成途径。三羧酸(TCA)循环是ATP生产和许多生物合成途径中所需前体所必需的代谢中心。尽管早期的研究认为癌细胞绕过了TCA周期，主要利用有氧糖酵解，但新的证据表明，癌细胞，特别是那些癌基因和肿瘤抑制基因表达失控的细胞，严重依赖TCA周期的代谢来产生能量和合成大分子。相比之下，TCA循环新陈代谢如何被重新编程以帮助肿瘤细胞逃避免疫破坏尚不清楚。

PDHE1αPs327促进肿瘤免疫逃逸的机制（图片源自Nature Metabolism ）

PDH complex catalysers是线粒体丙酮酸脱羧化的限速步骤，将丙酮酸转化为乙酰辅酶A(CoA)，从而将TCA循环与糖酵解以及脂肪和氨基酸代谢联系起来。PDH复合体由PDH(E1)、二氢硫酰胺转乙酰酶(E2)和二氢硫酰胺脱氢酶(E3)组成。PDH激酶(PDK1-4)介导的E1亚基α(PDHE1α)在丝氨酸(S)232、293和300位的磷酸化抑制了PDH复合体的活性。PDH磷酸酶(PDP1和PDP2)催化去磷酸化以恢复PDH活性。许多转录因子，包括HIF、MYC和雌激素相关受体(ERRS)，通过上调PDK的表达来抑制PDH的活性，从而促进Warburg效应和肿瘤生长。

肿瘤抑制基因P53可以抑制PDK2的表达以激活PDH，从而增加丙酮酸进入线粒体以加速氧化呼吸和抑制肿瘤的发生。然而，也有研究表明，AMPK对PDHA S295/314的磷酸化增加了线粒体PDH的活性，从而驱动TCA循环促进肿瘤转移，提示PDH在癌症中的环境依赖作用。此外，与其在线粒体中的作用不同，PDH在血清和表皮生长因子(EGF)的作用下被移位到细胞核中，在那里它调节乙酰辅酶A的从头合成，并维持核心组蛋白的乙酰化，以促进细胞周期进展和细胞增殖。

总之，在这项研究中，探索了PDH在肿瘤免疫逃逸中的作用，并证明了激活的致癌信号诱导了PDHE1α的亚细胞转位，从而增强了肿瘤细胞对免疫治疗的抵抗力，从而促进了肺癌的发展。

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