1953年Blomquist和 Liu第一次发现了叠氮和环辛炔的1.3-偶极环加成反应^[1]，1961年Wittig和Krebs证实这一反应^[2]。环辛炔是能够稳定存在的最小的环炔结构。更大的环炔结构有更好的稳定性和更低的环张力，同时意味着更低的反应活性。也有一些更小的环炔能够原位合成（in-situ）和分离，大部分都不能够稳定保存。1970年Krebs‘ 利用硫原子减少环张力，合成了thiepin 衍生物（Fig1, 化合物5）^[3]。从1970年起，环辛炔类衍生物就吸引了很多关注。

2004年Bertozzi第一次环辛炔替代末端炔烃用于‘click’反应^[4]。目前这个反应已经广泛的应用于材料化学和生物化学研究，关于环辛炔参与的‘click’反应被称为“环张力驱动的炔-叠氮偶联反应”(SPAAC)，相较于传统的“铜催化的炔-叠氮偶联反应”(CuAAC)反应，该反应由一下优点：

1. 该反应不需要铜参与，铜粒子对细胞有一点的毒性，同时铜离子有可能和蛋白的活性位点结合，降低蛋白和API的结合。另外由于这些优点，该反应可以在活体（in vivo）中进行。

2. 相较于末端炔烃更少的副反应。

3. 对于反应环境不敏感，在酸性，碱性，水等很多条件下都可以反应。

但是环辛炔化合物也有一些需要克服的缺点，比如：

1. 传统的环辛炔反应速度很慢，往往需要很高的浓度去促进反应的完成；

2. 缺少1,4/1,5加成的选择性（both for SPAAC and CuAAC）；

3. 水溶性差。

研究发现通过一下方法可以改善上述情况：

1.降低电子密度可以提高反应速度（Fig1, DIFO）；

2.通过增加Sp2碳原子的个数增加环张力(Fig1, DIBO, DBCO, DARAC)；

3.增加氮原子可以增加水溶性；

4.增加环张力（Fig1, BCN）。

目前已经有一些新的环辛炔类化合物被合成出来，其中被研究和利用最为广泛的就是氮杂二苯环辛炔类化合物（DIBAC/DBCO），其优异的化学活性和稳定性，以及可扩展性吸引了材料和生物界的广泛研究。

目前常见的合成方法有两种：

1.Van Delft 的方法(Scheme 1, a)，该方法的优点是总产率高。没用特别危险和复杂的反应；

2.Popik的方法(Scheme 1, b)，该方法的有点是步骤少，原子经济性高，适合放大。整体来说操作更简单。

目前Popik的合成方法是主流的合成方法。

通过检索发现，在scifinder上以DIBAC为底物检索，目前报道的最多的15个分子如下：

目前SPAAC反应的应用主要包括：

1.分子成像^[5–9]

2.靶向药物递送^[4,10–12]

3.大分子衍生化^[13–15]

4.水凝胶^[16,17]

通过近年来关于SPAAC的文章的数量来看，该类型的反应和应用收到了越来越多的关注，特别是在靶向药物领域和分子成像方面SPAAC相较于传统的CuAAC环加成有不可比拟的优势，但是困难也不少。首先该化合物的合成一直是一个难题，前文所报道的两条路线最后都用到了烯烃溴代然后消除得到炔烃的过程，该方案不仅难以纯化，而且需要低温（-78度）。这个严重阻碍了该分子在其他方面的应用。如果能够解决上面的问题，笔者相信该分子不仅在上面几个方面能够发挥作用，在ADC药物，PROTAC，分子胶水，双抗等需要linker的药物里面都能够起到用广泛的用途。另外该分子体积过大，针对口服药物或者需要透过BBB的药物会有很大的限制，开发新一代的SPAAC底物也是一个非常重要的方向。

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