同济大学研究团队提出 “非药物疗法”双管齐下治疗耐药性肿瘤
新民晚报2022-04-01 16:18
通过胞内多肽自组装，以阻断微管抑制细胞增殖、限供能量促进细胞凋亡的方式，来有效治疗耐药肿瘤。这种双管齐下的“非药物疗法”为临床晚期肿瘤和耐药性肿瘤的治疗提供了新思路。北京时间4月1日凌晨，同济大学材料科学与工程学院杜建忠/范震团队的这一研究成果发表于国际顶级期刊《美国化学会志》。
化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，但也容易诱发肿瘤耐药性，从而导致“无药可治”。因此，开展针对耐药肿瘤的“非药物疗法”研究具有重要的临床价值和社会意义。
微管是由微管蛋白构成的一种重要的细胞骨架，在动物细胞有丝分裂DNA合成后期（G2期）参与中心体的形成。在肿瘤细胞分裂间期（M期），中心体会促进细胞分裂，即意味着肿瘤扩增。因此，抑制微管的形成就可能抑制肿瘤扩增。另外，线粒体作为细胞能量代谢的主要场所，不仅影响细胞分裂，其功能紊乱时还会诱导细胞凋亡，继而抑制耐药肿瘤。
目前，主要采用化疗药来抑制微管的形成并干扰线粒体功能。然而，患者难以承受反复、长期使用化疗药而导致的高系统性毒性。由此产生了一个具有挑战性的科学问题：如何通过“非药物疗法”来抑制肿瘤细胞中微管的形成并导致线粒体功能紊乱，“双管齐下”治疗耐药肿瘤？
针对该问题，研究团队设想，是否可以合成一种无毒的短肽，使其在细胞内自组装形成纳米颗粒，以干扰微管蛋白聚合的方式调控细胞周期（G2/M）并干扰线粒体功能，进而治疗耐药肿瘤？
团队提出了“阻断微管抑增殖、限供能量促凋亡”的“非药物疗法”，并以耐药黑色素瘤为肿瘤模型开展了研究。 研究人员向耐药黑色素瘤细胞中引入三肽（FFY），三肽在细胞内通过酶促自组装形成了mFFY纳米颗粒。研究发现，将mFFY纳米颗粒与微管蛋白共孵育后，该纳米颗粒有效抑制、干扰了微管蛋白聚合。
在经过“非药物疗法”治疗后，由于微管蛋白不能聚合成微管，导致大多数肿瘤细胞停滞于DNA合成后期或分裂间期（即G2/M阻滞），从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，线粒体功能紊乱也诱导了凋亡因子的过表达，进一步促进了耐药肿瘤细胞凋亡，最终实现了肿瘤耐药性逆转。
体内实验也证明了“非药物疗法”可有效逆转肿瘤耐药性。动物实验表明，在黑色素瘤周注射FFY后，观察到高水平耐药肿瘤抑制，即在两次治疗后肿瘤体积相比对照组减少了87.4%。同时，与化疗药物治疗组相比，“非药物疗法”能有效减少或避免系统毒性。
该研究得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金面上项目等资助。
新民晚报记者 张炯强
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