许多类型的癌症都有具有致癌特性的TP53突变。然而，突变型P53的致癌活性是否受细胞代谢状态的影响尚不清楚。
2022年2月28日，清华大学江鹏及中国医学科学院杜文静共同通讯在 Nature Metabolism 在线发表了题为“Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate”的研究论文，该研究证明了癌症相关突变体P53蛋白是由苹果酸酶2产生的2-羟基戊二酸稳定的。
从机制上讲，苹果酸酶2通过调节谷氨酰胺分解以及通过需要丙酮酸和NADPH的反应来促进2-羟基戊二酸的产生。在体外和体内，苹果酸酶2的缺失降低了细胞内2-羟基戊二酸的水平，而苹果酸酶2的表达增加了2-羟基戊二酸的产量。此外，该研究进一步表明，2-羟基戊二酸直接与突变型P53结合，从而减少MDM2介导的突变型P53泛素化和降解。补充2-羟基戊二酸足以维持苹果酸酶2缺失细胞中突变的P53蛋白的稳定性，并恢复苹果酸酶2去除的细胞的肿瘤生长，但不能恢复缺乏突变P53的细胞的肿瘤生长。总之，该研究揭示了之前未知的苹果酸酶2催化功能的多功能性，并揭示了突变的P53在感知细胞2-羟基戊二酸水平方面的作用，这有助于稳定突变的P53和肿瘤的生长。
在分化的组织中，与正常细胞相比，肿瘤细胞的代谢明显重新编程，以允许生物能量快速积累并有效防御氧化和其他应激。肿瘤抑制因子P53在调节新陈代谢中发挥重要作用，这一特性可能对肿瘤预防至关重要。值得注意的是，最近发现P53控制甲氧戊酸途径、氨代谢、α-酮戊二酸(α-KG)依赖的染色质修饰和细胞对谷氨酰胺饥饿的适应，这对肿瘤细胞的增殖和/或生存至关重要。TP53是人类肿瘤中最常见的突变基因。
绝大多数肿瘤来源的P53突变是错义突变，不仅失去了野生型P53的肿瘤抑制功能，而且还获得了致癌功能的特性，进一步使肿瘤形成。例如，通过操纵甲戊酸途径，突变的P53意外地推动了恶性进展。有趣的是，某些代谢应激，例如葡萄糖限制，可以促进mutP53的降解。此外，甲氧丙酮酸途径的激活通过甲氧戊酸-5-磷酸或geranylgeranyl pyrophosphate在不同的应激情况下维持突变P53的稳定性。此外，与野生型P53不同，野生型P53由于MDM2介导的泛素化和蛋白酶体降解而保持在低水平，这些新的P53突变体通常在肿瘤细胞中积累极高的水平，这对其致癌功能至关重要。然而，当在正常细胞中表达时，P53突变体仍然可以受到MDM2介导的降解。是什么使突变的P53在肿瘤细胞中稳定，目前仍不清楚。
苹果酸酶(MES)催化苹果酸氧化脱羧生成丙酮酸和NADPH或NADH。在哺乳动物细胞中，已经鉴定出三种ME亚型：胞浆NADP+依赖亚型(ME1)、线粒体NAD/P+依赖亚型(ME2)和线粒体NADP+依赖亚型(ME3)，其中ME1和ME2是主要亚型。这些酶将三羧酸(TCA)循环中间产物苹果酸循环到常见的TCA循环碳源丙酮酸中；因此，它们可能在将TCA通量与细胞对能量、碳和还原当量的需求相匹配方面发挥调节作用。MES还可能通过NADPH的产生来调节还原生物合成。
Me2酶功能的双重特性示意图(图片源自Nature Metabolism )
此前的研究发现，P53抑制ME1和ME2。反过来，ME1和ME2通过不同的机制抑制P53，不仅调节P53的激活幅度，还调节P53激活的结果。在这项研究中，该研究探索了这些酶在调节突变P53中的作用。该研究发现ME2的耗尽，而不是ME1的耗尽，以一种MDM2依赖的方式导致突变P53稳定性的下降。相反，强制表达ME2，而不是酶活性耗尽的突变体ME2，会导致突变P53蛋白水平的增加。值得注意的是，ME2通过不同的机制促进2-羟基戊二酸(2-HG)的生成，而增加的2-HG可能通过直接相互作用消除MDM2介导的泛素化和突变P53的降解。
总之，这些发现揭示了ME2影响细胞2-HG代谢的先前未知的功能，并揭示了2-HG在稳定有助于肿瘤生长的突变P53方面的意外作用。
https://www.nature.com/articles/s42255-022-00532-w
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