肝细胞癌(HCC)是全球最普遍和威胁生命的恶性肿瘤之一，相当一部分HCC患者被诊断为晚期，因此无法接受根治性手术。最近，免疫检查点阻断(ICB)疗法，尤其是针对PD1/PD-L1信号的抗体，在癌症治疗方面取得了令人瞩目的突破。然而，用于治疗HCC患者的抗PD1疗法（KEYNOTE-240、CheckMate-459）的随机临床试验并未显示出统计学上的显著改善，这可能是由于原发性或获得性抗PD1耐药性所致。迫切需要探索ICB治疗的耐受机制，并确定一种联合治疗策略以提高其在HCC治疗中的有效性。
作为免疫豁免器官，肝脏含有大量巨噬细胞，包括常驻细胞（Kupffer细胞）和募集的巨噬细胞。浸润肿瘤组织的巨噬细胞，也称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，在功能和表型上与交替激活的（M2样）巨噬细胞相似，在肿瘤进展、免疫逃逸和ICB治疗抵抗中起重要作用。既往几项研究揭示了TAM对ICB治疗效果的巨大影响。例如，据报道一个独特的高表达CD73的巨噬细胞群在抗PD1治疗期间持续存在，连续的CD73敲除提高了抗PD1治疗的疗效。因此，逆转M2表型、阻断 TAM 募集和消除TAM浸润有望成为提高ICB治疗 HCC 疗效的有效策略。
2022年2月23日，复旦大学樊嘉，柯爱武及蔡加彬共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现锌指蛋白 64 (ZFP64) 在抗 PD1 耐药 HCC 患者的肿瘤组织中经常上调。升高的 ZFP64 通过将巨噬细胞极化转变为替代激活表型 (M2) 并促进抑制性肿瘤微环境来驱动抗 PD1 抗性。从机制上讲，蛋白激酶 C α (PKCα) 在 Ser226 位点直接磷酸化 ZFP64，导致其核转位和巨噬细胞集落刺激因子 (CSF1) 的转录激活。HCC 衍生的 CSF1 将巨噬细胞转化为 M2 表型，以驱动免疫逃逸和抗 PD1 耐受。值得注意的是，蛋白激酶抑制剂 G6976 和多激酶抑制剂 lenvatinib 通过阻断 PKCα/ZFP64/CSF1 轴来重置肿瘤微环境并恢复对抗 PD1 的敏感性。
总之，该研究提出 PKCα/ZFP64/CSF1 轴对于触发免疫逃避和抗 PD1 耐受至关重要，并使用 G6976 或 lenvatinib 抑制该轴克服了 HCC 中的抗 PD1 耐药性。该研究主要证明了一种先前未探索的与肿瘤抗 PD1 耐受性相关的机制，为监测抗 PD1 疗效提供了预测指标，并提供了一种潜在的抗 HCC 联合策略。
文献来源：
Wei CY, Zhu MX, Zhang PF, et al. PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Feb 24:S0168-8278(22)00126-X.
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