随着抗体偶联药物 (ADC) 在肿瘤治疗中展现的疗效，以及越来越多的ADC药物被批准上市，相关的重磅交易频传，国内外ADC药物研发越发火热。目前有超过150项ADC药物处于临床阶段，涉及到80多个靶点，火热程度堪比当年的PD-1。ADC药物是通过连接子将抗体及细胞毒素小分子连接起来，同时具有抗体的靶向性以及毒素小分子的强大杀伤作用，是名副其实的生物导弹。目前全球ADC热门靶点较为集中，盲目的跟风，最终可能得不偿失，差异化布局将是市场竞争力的关键。
图1. ADC结构及作用机理（Peters and S. Brown, Biosci. Rep. (2015) 35, e00225）
抗体偶联药物的设计主要是利用抗体的特异性来靶向传递化疗药物，以达到疗效的同时降低小分子毒素的副作用，不幸的是，到目前为止开发ADC最大的挑战是治疗指数比预期窄得多。在临床发展已停止的大约55个传统ADC中，至少有23个由于治疗指数窄而停用。狭窄的治疗窗口限制了所能达到的最大有效剂量，往往在ADC达到其最大有效剂量之前产生毒性效应。ADC技术经过了三个阶段的发展，技术逐渐优化，ADC药物中抗体、小分子毒素、连接子和偶联方式的选择都会决定终产品成功与否。其中连接子和偶联技术在ADC药物开发中至关重要。
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（王雷：普方生物 研发高级总监）
连接子作为连接抗体和小分子毒素的桥梁，如果在到达肿瘤细胞前提前断裂，将会误伤正常细胞，产生严重的副作用；如果连接子在肿瘤细胞中不能有效断裂释放毒素，又会达不到预期的肿瘤杀伤效果，影响药物的治疗窗口。理想的连接子需要在血液中稳定，在肿瘤细胞中能够高效断裂。目前ADC药物中使用的连接子分为可裂解连接子和不可裂解连接子两种。
01
连接子至关重要
不可裂解连接子在血液中稳定性较好，ADC药物进入肿瘤细胞后被降解为氨基酸-连接子-小分子毒素复合物发挥杀伤作用，T-DM1就是采用的不可裂解连接子，这类连接子的不足在于无法发挥旁杀效应。
可裂解连接子有酸裂解连接子和酶裂解连接子。酸裂解连接子是依据血液和肿瘤细胞内的pH值的不同选择性断裂，同时可以发挥旁杀效应。Mylotarg就是采用的酸裂解连接子，数据表明这类连接子在血液中也会发生缓慢降解，从而产生毒性。酶裂解连接子是根据血液和肿瘤细胞中的蛋白酶的不同，选择肿瘤细胞内特有的酶裂解连接子，Polivy使用的就是酶裂解连接子。这类连接子在血液中比酸裂解连接子更稳定，同时也可以发挥旁杀效应。
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（王雷：普方生物 研发高级总监）
02
偶联技术快速发展
为了到达更好的药效，偶联技术伴随着连接子快速发展升级。偶联技术主要分为随机偶联（赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联）和定点偶联（Thiomab技术、非天然氨基酸技术、酶催化技术）。
随机偶联通常会得到不同DAR值的混合物，这会对ADC的药代动力学、耐受性和药效等参数产生较大的负面影响。赖氨酸偶联是早期的一种偶联方法，Mylotarg、Kadcyla 、Besponsa 都是采用的这种方法进行偶联。每个抗体中包含80-100个赖氨酸，偶联过程中选择性较差，得到的DAR值为0-8随机分布。半胱氨酸偶联是通过抗体间的二硫键进行小分子偶联，Polivy 、Padcev 、Trodelvy 、Blenrep 等都是采用这种偶联方式。半胱氨酸偶联仍然存在DAR值不均一的情况，为了提高ADC药物的均一性、稳定性及治疗窗口，定点偶联技术应运而生，并快速成为各大药企的宠儿。
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（刘文超：美雅珂生物 总监-生物工艺）
定点偶联技术是通过一系列反应将小分子毒素偶联到抗体的特定位置，目前研究较多的有Thiomab技术、非天然氨基酸技术以及酶催化技术。基因泰克的Thiomab技术通过基因工程在抗体特定位点引入半胱氨酸残基，将巯基和小分子毒素偶联，得到DAR为2的产物高达90%以上。非天然氨基酸技术顾名思义就是在抗体的特定位点引入非天然氨基酸，从而实现定点偶联，得到药物抗体比均一的产物。目前研究最为火热的当属酶催化技术，通过酶催化抗体特定位点的糖基，借助连接子将小分子毒素与抗体定点特异性偶联，这种偶联方法操作简单且不用改造抗体的序列结构，受到越来越多的关注。
03
依旧面临技术挑战
虽然ADC已经展示了作为肿瘤治疗的巨大市场潜力，至今已有14款药物批准上市，迎来了ADC的爆发时期，但是同时也面临着许多的技术挑战。
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（肖亮：宜联生物 联合创始人，COO）
ADC药物研发的原理虽然很明确，但是技术要求高、知识产权的空间比较窄，对新布局ADC管线的药企依然有着较大的挑战。寻找新靶点，提高肿瘤特异性，优化连接子和偶联方式，提高血液循环稳定，达到瘤内特异性杀伤将是ADC药物的发展方向。虽然许多创新技术尚未在临床方案中得到验证，但是前期的研究成果依然令人鼓舞，相信不久的将来，ADC未来将会迎来更加辉煌的前景，或许也可以作用于其他疾病，而不仅仅是肿瘤治疗，让我们一起期待并为之努力。
