酪氨酸激酶与肿瘤发生和进展有关，并已成为药物发现的主要目标。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 抑制相应激酶使其底物的酪氨酸残基磷酸化，然后阻断下游信号通路的激活。在过去的 20 年里，已经开发出多种具有单一或多个靶点的稳健且耐受良好的TKI，包括EGFR、ALK、ROS1、HER2、NTRK、VEGFR、RET、MET、MEK、FGFR、PDGFR 和 KIT，为基于个体患者基因改变特征的癌症精准医学实现。TKI 显着提高了患者的生存率和生活质量，并改变了各种实体瘤的治疗。但在临床中，各种TKIs却分不大清楚，本文将重点梳理下临床常用的TKI。

蛋白酪氨酸激酶（Tyosine kinase）是一类催化ATP上磷酸基团转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，参与调节细胞的生长、增殖、分化等多种生理进程。酪氨酸激酶的功能与肿瘤的发生、发展密切相关，由于基因突变、易位或过表达导致的酪氨酸激酶异常活化可能导致恶性肿瘤的发生、进展、侵袭和转移。因此，酪氨酸激酶已成为肿瘤干预的重要研究靶点 [1,2]。迄今为止，已发现的酪氨酸激酶有90种以上，而根据酪氨酸激酶是否存在于细胞表面，可将其分为58种受体酪氨酸激酶（RTKs）和32种非受体酪氨酸激酶（NTKs） [3]，此外，还有一小类为双特异性激酶（DSK）。

作为ATP与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可有效阻断酪氨酸激酶活性，抑制细胞信号传导，从而达到抑制肿瘤细胞生长和增殖的效果。目前，针对RTKs的主要靶点有：血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、干细胞生长因子受体（KIT）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、肝细胞生长因子受体（MET）、胰岛素受体（InsR）家族以及ErbB受体家族（包括上皮生长因子受体EGFR和人类表皮生长因子受体HER2）；针对NTRKs的靶点主要有：Abl, Ack, Csk, Fak, Fes/Fer, Jak, Src,Syk/Zap70和Tec等家族；而DSK中最有名的靶点为丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEKs)。下面，我们将总结几种最常见的TKIs [4]：

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EGFR -TKIs

EGFR是一种跨膜糖蛋白，激活后可启动RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和STAT等关键信号级联通路。第一代可逆型EGFR-TKIs代表药物有Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）和Icotinib（埃克替尼），能有效提高 EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期。第二代为不可逆型EGFR-TKIs，代表药物如Afatinib（阿法替尼）和Dacomitinib（达可替尼），通常属于泛HER抑制剂。尽管第二代药物疗效更佳，但研究表明，Afatinib和Dacomitinib均毒性增加，故而使用受限。由于大约一半的第一代和第二代EGFR-TKIs耐药是EGFR T790M突变造成，因此第三代药物Osimertinib（奥希替尼）和Almonertinib（阿美替尼）能够同时抑制EGFR敏感和T790M突变。

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VEGFR 相关的多靶点TKIs

血管内皮生长因子家族包括VEGF-A/B/C/D/E和胎盘生长因子PIGF。近年来，VEGFR相关的多靶点TKIs在多种实体瘤中展现出了强有力的疗效。其中，经典药物Sorafenib（索拉非尼，靶向VEGFR，PDGFR，FGFR和其他信号通路）被推荐用于一线治疗不可切除的肝细胞癌。而与Sorafenib相比，Lenvatinib（仑伐替尼，靶向VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET 和 KIT）则展现出更好优异的疗效（mPFS：7.4个月 vs. 3.7个月；mOS：13.6个月vs.12.3个月）和更低的毒副作用。此外，对于肾细胞癌和肺癌等，Anlotinib（安罗替尼，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶）展现出了令人欣喜的效果。近几年，大量临床前和临床研究表明，抗血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法的联用在抗肿瘤活性方面极具前景，VEGFR抑制剂能够增强肿瘤微环境免疫细胞的浸润，并减少骨髓源抑制细胞的免疫抑制活性，从而潜在地提升PD-(L)1抗体免疫疗法活性。因此，在多种恶性实体瘤的治疗中，VEGFR相关的多靶点TKIs和PD-(L)1抗体联用方案掀起了新的研究热潮。

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KIT-TKIs

KIT异常与白血病、胃肠道间质瘤（GISTs）以及黑色素瘤等癌的发生相关，由于单一的KIT-TKI通常疗效不佳，因此常与其他靶点组合成多靶点TKIs使用。尤其在GISTs中，化疗易产生耐药性，而GISTs患者通常有高频率的KIT突变（大约80%的GISTs患者有KIT突变，10%与PDGFR相关），因此KIT-TKIs和PDGFR-TKIs被认为是不可切除或转移性GIST的主要疗法。

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其他类型TKIs

其他类型的TKIs还有HER2-TKIs、MEK-TKIs、FGFR-TKIs等。下图是从2001-2020年间得到批准的TKIs药物汇总[4],供大家查阅参考：

参考文献：

1.Drake JM,Lee JK, Witte ON. Clinical targeting of mutated and wild-type protein tyrosinekinases in cancer. Mol Cell Biol. 2014;34(10):1722–32.

2.Jiao Q, BiL, Ren Y, et al. Advances in studies of tyrosine kinase inhibitors and theiracquired resistance. Mol Cancer. 2018;17(1):36.

3.Thomson RJ,Moshirfar M, Ronquillo Y. Tyrosine Kinase Inhibitors. In: StatPearls[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.

4.Huang L,Jiang S, Shi Y. Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20years (2001-2020). J Hematol Oncol. 2020;13(1):143.

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