蛋白降解赛道的火热起始于2019年底行业领头羊Arvinas的ARV-110安全性和PK数据的披露，大大增强了行业对于这种新型成药形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4这几家元老级的蛋白降解药物研发公司的陆续上市，及2020年底Arvinas的ARV-471的临床有效性数据披露更是推波助澜，将蛋白降解的热潮推至顶峰。据动脉网不完全统计，截至2021年7月，已有近50亿美元的一二级市场的投资涌入蛋白降解领域的各个生物技术公司。这尚不包括各大国际大药企和头部TPD生物技术公司的广泛合作，合作规模之大、深度及费用体量都凸显了大药企对此条赛道的期望程度之高。
蛋白降解技术以其在突破不可成药靶点、克服现有靶点耐药突变等方面的巨大潜力和优势，吸引了众多科研机构和研发药企的大力投入，也获得了资本的青睐，成为小分子药物突围的一个风口。蛋白降解技术逐步完成了从早期偶然发现到理性设计为主导的蜕变，随着研究的进一步深入，蛋白降解技术将迎来更多突破。
通常，细胞内的蛋白质通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）和自噬-溶酶体（Autophagy-lysosome）两条途径进行降解。
泛素化是一种多功能的蛋白质翻译后修饰过程，是由3种酶催化的级联反应，泛素分子首先通过与E1泛素活化酶连接使其激活，然后转移到E2泛素结合酶中，最终通过E3连接酶将活化的泛素分子转移至靶蛋白，从而使靶蛋白形成多聚泛素链，多聚泛素化之后的靶蛋白会被26S蛋白酶体特异性识别并被降解。
基于泛素-蛋白酶体途径设计的蛋白降解剂包括了蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）和分子胶（Molecular Glues）。PROTAC作为一种双功能小分子，由目标蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过Linker连接得到，利用泛素-蛋白酶系统识别、结合并降解疾病相关的靶蛋白。分子胶是一类可以诱导或稳定蛋白质间相互作用的小分子化合物。当其中一种蛋白质分子为泛素连接酶时，分子胶可以引起另外一个蛋白质发生泛素修饰，并通过蛋白酶体途径发生降解，与PROTAC过程类似。
PROTAC分子由靶蛋白配体（POI ligand）、连接链（Linker）和E3连接酶配体（E3 ligand）三部分组成，是一种能特异性结合靶蛋白的同时招募E3连接酶的双功能分子。PROTAC诱导蛋白降解的作用机制如图所示：PROTAC在进入细胞后，其结构中的靶蛋白配体（POI ligand）特异性地与靶蛋白（POI）结合，另一端的E3连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase的三元复合物，然后E3连接酶介导泛素结合酶E2，将三元复合物中的靶蛋白POI泛素化，三元复合物解离后，被多泛素化标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体（proteasome）中进行降解，从而选择性地降低靶蛋白水平。
此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需要三元复合物短暂的形成便可完成靶蛋白的泛素化，贴有多泛素化标签的靶蛋白能够被蛋白酶体识别并降解，且PROTAC在细胞内可多次循环发挥作用。
自2001年PROTAC概念的首次提出到2015年首次有基于VHL和CRBN的E3连接酶配体的PROTAC分子报道，到2019年Arvinas的全球首个开展临床试验的PROTAC分子ARV-110，再到如今多个PROTAC分子进入临床，PROTAC技术顺利完成了从概念到临床试验的飞跃，并且在多种疾病的治疗领域表现出自己独特的潜力。
迄今为止，PROTAC技术已经在尝试用于肿瘤（如AR、ER）、神经变性疾病（如Tau蛋白）或炎症/免疫学（如IRAK4、RIP2K）疾病领域，临床进展最快的化合物（ARV-110与ARV-471）也顺利进入临床二期。PROTAC技术取得的骄人进展是有目共睹的，但是目前依然面临着溶解度低、透膜性差、代谢不稳定、开发周期长与作用靶点相对有限等诸多问题，学术界与工业界都在努力实现新的突破。
据不完全统计，目前全球有60多个基于PROTAC技术的研发管线，其中Arvinas推出的用于治疗前列腺癌的AR靶向ARV-110 和用于治疗乳腺癌的ER靶向 ARV-471均已进入临床II期，而Nurix的BTK靶向NX-2127、Kymera的IRAK4靶向KT-474、C4的IKZF1/3靶向CFT7455和上述提到的国内三家的TPD管线亦进入临床I期。据《Nature Reviews Drug Discovery》报道，预计到2021年底会有十多种蛋白降解药物进入临床试验。
分子胶能巧妙地避开了传统抑制剂的局限性，使得一部分靶点从“无成药性”变为“有成药性”，同时分子胶相比PROTAC有更小的分子量，理论上会有更好的成药性。蛋白质与蛋白质之间的相互作用驱动了大多数生物活动，分子胶可以将通常不会相互作用的蛋白质粘在一起，为人类抵抗疾病打开了新的大门。
早在上个世纪70和80年代，科学家已经开始使用环孢菌素A（Cyclosporin A）和FK506用于防止器官移植排斥反应，在1991年才确认这两个分子是以分子胶的机制发挥作用；1996年，Deb Hung等人发现了天然产物圆皮海绵内酯（Discodermolide），它可以稳固α和β微管蛋白单体的结合；到2000年发现大环内酯WDB002，科学家开始拓展使用FKBP12作为分子胶合成途径，为简单合成化合物诱导天然蛋白的结合开辟了新的方向。
2014年，科学家在Nature杂志报道免疫调节药物沙利度胺（Thalidomide，1950s用于治疗妊娠恶心呕吐，1990s用于多发性骨髓瘤）通过分子胶机制发挥作用，研究发现这类药物通过靶向E3泛素连接酶CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。随着对分子胶作用机制的认识逐步加深，分子胶的发现也从偶然发现逐渐过渡到理性设计，同时伴随着更多的分子胶项目被逐渐报道。
一方面，分子胶是诱导、稳定或增强两种蛋白质之间相互作用的小分子化合物；另一方面，分子胶可以拉近靶蛋白和E3连接酶的距离，并诱导靶蛋白的泛素化和降解。由于和PROTACs结构不同，这种“单功能性的”分子胶可以更好的符合Lipinski的类药五原则(Ro5)。
虽然分子胶领域目前仍处于发展初期，但它代表着一种有趣的治疗方法，即利用小分子诱导两个本身不发生相互作用的蛋白质产生相互作用。由于具有催化作用机制和靶向非酶蛋白的能力，分子胶诱导的靶向蛋白降解可以用于降解之前的“不可成药”蛋白，从而治疗之前无法治疗的疾病。分子胶不再依赖于靶蛋白上可结合的口袋，而是利用靶蛋白和受体之间互补的蛋白-蛋白结合界面，诱导降解先前“不可成药的”蛋白。然而，分子胶这种分子是罕见的（大部分都是偶然发现的），因此限制了制药企业运用分子胶策略开发新药的潜力。
那度胺（Lenalidomide）作为沙利度胺的第二代改良衍生物，近年来一直排名小分子药物的销售额前三名，2020年销售额更是达到121亿美元，作为沙利度胺的第三代改良衍生物的泊马度胺（Pomalidomide）2020年销售额也达到了31亿美元，度胺类分子胶取得的巨大成功也鼓舞了更多企业投入到分子胶开发中。近期新开发的分子胶项目研究进展最快的处于临床II期，分别是百时美施贵宝（BMS）的CC-90009和CC-92480；此外，还有3款分子胶项目处在I期临床试验中，分别是来自诺华（Novartis）的DKY709、来自BMS的CC-99282以及C4 Therapeutics的CFT7455。
溶酶体是一种酸性细胞器，通过内吞和自噬作用从质膜或细胞质中接收物质，并将其降解循环利用。溶酶体可降解蛋白质、核酸和多糖等生物大分子，也可降解细胞自身的局部细胞质或细胞器，当细胞衰老时，其溶酶体破裂释放出水解酶，将整个细胞消化而使其死亡。通过溶酶体调节细胞内物质水平对于维持正常代谢活动具有重要意义。溶酶体降解途径包括内吞（Endocytosis）/溶酶体途径和自噬（Autophagy）途径。
自噬作为重要的溶酶体降解途径，在这里也做一些简单的介绍。自噬是细胞在外界环境因素的影响下，利用溶酶体降解自身受损、变性大分子物质或者细胞器的自我消化过程。2016年度诺贝尔生理学与医学获奖者授予了日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以表彰他在细胞自噬机制方面的发现。细胞自噬方式包括三种类型：巨自噬（Macroautophagy）、微自噬（Microautophagy）及伴侣分子介导的自噬（Chaperone-mediated autophagy, CMA）。在巨自噬过程中，自噬体的双膜囊泡将受损或老化的蛋白质/细胞器等物质通过形成囊泡的形式传递至溶酶体进行降解。微自噬是由溶酶体通过膜内陷直接将细胞物质内吞并降解的过程。分子伴侣介导的自噬具有高度选择性，借助伴侣蛋白Hsc70特异性识别降解带有独特KFERQ五肽基序的目标蛋白，协助目标蛋白进入溶酶体降解。
基于内吞作用和自噬作用两种不同的途径，靶向溶酶体降解途径的技术可分为以下四种类型：溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）、自噬靶向嵌合体（Autophagy-targeting chimera, AUTAC）、自噬小体绑定化合物（Autophagosome-tethering compounds, ATTEC）、分子伴侣介导的自噬。
2020年7月，斯坦福大学Bertozzi课题组在Nature发表了题为“Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins”的研究论文。该研究团队首次报道了可直接靶向胞外蛋白和膜相关蛋白进行溶酶体降解的LYTAC平台，并证实了该技术的可行性、有效性、特异性及普适性。
与PROTAC类似， LYTAC也是一种双功能分子，有两个结合域，一端携带与细胞表面跨膜受体CI-M6PR（cation-independentmannose-6-phosphate receptor）结合的低聚糖肽（oligoglycopeptide）基团，另一端携带一个与靶蛋白结合的抗体或小分子。这两个结合域通过一个化学linker连接起来。在质膜上形成的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中(一种含有蛋白质降解酶的细胞器)，之后靶蛋白被降解。
PROTAC通过蛋白酶体降解靶蛋白主要适用于胞内蛋白，而LYTAC可以通过溶酶体靶向受体诱导蛋白质向溶酶体迁移，可以靶向细胞外蛋白和跨膜蛋白。已报道的LYTAC可以成功降解EGFR、PD-L1、CD71等靶蛋白，并在靶向并降解阿尔茨海默症相关蛋白（Tau蛋白）领域表现了巨大的潜力。LYTAC在PROTAC基础上进一步拓展了降解不可成药靶点的蛋白种类，对于科学研究和临床疾病的治疗都具有重大意义。
今年的8月25日，礼来与生物技术公司Lycia Therapeutics宣布了一项为期数年的研究合作和许可协议，双方将利用Lycia专有的蛋白降解技术——溶酶体靶向嵌合体(lysosomal targeting chimera，LYTAC)开发和商业化针对多达5个靶点的新型降解剂，重点疾病领域包括免疫和疼痛。根据协议条款，Lycia将获得3500万美元的预付款，此外还有资格获得超过16亿美元的潜在里程碑付款以及未来的销售分成。Lycia Therapeutics成立于2019年，总部位于旧金山，由Versant Ventures推动创立，启动资金为5000万美元。学术创始人是斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授。公司致力于利用专有的LYTAC技术开发降解细胞外和膜结合蛋白的first-in-class药物，为包括癌症和自身免疫性疾病在内的一系列难治性疾病带来新的治疗突破。
2019年12月，日本东北大学Arimoto课题组在Molecular Cell发表了题为“AUTACs: cargo-specific degraders using selective autophagy”的研究论文。该团队首次报道了AUTAC平台的设计思路，并由此设计了一系列靶向MetAP2、FKBP12、BET、TSPO等蛋白的AUTAC分子。AUTAC分子主要包含两部分：降解标签鸟嘌呤类似物（如S-鸟苷酸）和目标蛋白配体，鸟嘌呤类似物可以诱导目标蛋白的Lys63（K63）多聚泛素化标记，泛素化的底物随后被自噬受体SQSTM1/p62识别，从而招募自噬体将其降解。
LYTAC技术针对的是胞外或膜上的目标蛋白，不适用于胞浆蛋白。AUTAC技术用来降解胞质蛋白来说是非常理想的，特别是对PROTAC分子具有抗药性的目标蛋白，从降解底物蛋白角度看是对PROTAC与LYTAC技术非常好的补充。AUTAC的设计原理与PROTAC是相似的，都通过泛素化发挥作用；不同的是AUTAC分子不是将目标单标连在E3连接酶亚基上触发K48多泛素化，而是触发目标蛋白K63多泛素化，K63多泛素化的目标蛋白被选择性自噬途径识别降解。目前研究表明AUTAC分子具有降解目标蛋白以及受损线粒体等细胞器的能力，AUTAC技术在发现自噬相关药物领域极具潜力。
ATTEC分子通过直接与自噬蛋白LC3相互作用，绕过了泛素化过程，具有很大的潜力降解不同类型的靶标，包括自噬识别的非蛋白质类生物大分子，如脂类、DNA/RNA分子、受损的细胞器等，预期可应用于如肥胖、非酒精性脂肪肝、神经退行等多种相关疾病的治疗探索。在ATTEC领域，PAQTherapeutics在今年7月刚刚宣布完成3000万美元A轮融资。
PAQ Therapeutics的核心技术源于复旦大学鲁伯埙教授团队。2019年11月，复旦大学鲁伯埙/费义艳/丁澦团队在Nature发表了题为“Allele-selective Lowering of Mutant HTT Protein by HTT-LC3 Linker Compounds”的论文。该工作创造性地提出利用自噬小体绑定化合物降解致病蛋白的概念，并实现了对致病变异亨廷顿蛋白的选择性降解，有望为亨廷顿病（Huntington’s disease，HTT dieases，HD）的临床治疗带来新曙光。
ATTEC是利用自噬降解目标蛋白的一种更直接的方法，与分子胶原理类似，但是不依赖泛素化途径，因而与AUTAC也存在差异。亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，研究表明突变的HTT蛋白（mHTT）是HD的主要病因。该团队利用小分子微阵列的方法，筛选到能够同时结合mHTT和胞浆微管相关蛋白轻链3（Microtubule-associated protein light chain 3, LC3, 一种自噬相关蛋白），但不与野生型HTT蛋白相互作用的ATTEC分子。ATTEC分子在结合LC3后定位至自噬泡并将mHTT蛋白包入自噬体内，形成LC3-ATTEC-mHTT三元复合物，借助溶酶体最终将mHTT蛋白降解，由此表现出很好的亨廷顿病治疗潜力。
CMA靶向肽通常由两个不同的结构域组成：一个目标蛋白结合结构域（Protein-binding domain，PBD）和一个CMA靶向序列(CMA targeting motif，CTM)。PBD片段与目标蛋白结合，含有五肽KFERQ样基序的CMA靶向序列可以被伴侣HSC70识别并传递到溶酶体表面，形成的目标蛋白-CMA靶向肽-HSC70三元复合物与溶酶体膜上的受体蛋白LAMP2A相互作用，复合物通过溶酶体膜展开和易位后进入溶酶体被降解。
分子伴侣介导的自噬（CMA）作用机制
靶向蛋白降解是药物研发领域的一个新兴方向，特别是在不可成药靶点、耐药突变靶点等领域展现了巨大潜力，吸引各大药企和资本竞相追逐，也成为小分子药物突围的风口。已报道的蛋白降解剂主要基于泛素-蛋白酶体和溶酶体两条途径：依赖泛素-蛋白酶体的PROTAC与分子胶作为极有前景的药物开发方法，可以利用特有机制降解不可成药靶点；PROTAC与分子胶存在一定局限性，利用溶酶体降解途径则可进一步拓宽靶标的选择范围。基于不同机制的各类蛋白降解剂在各自表现巨大潜力的同时，也形成了很好的互补。尽管靶向蛋白降解技术仍存在一些问题和挑战，但是随着研究的逐步深入，蛋白降解剂在不久的将来必定能助力攻克复杂疾病。
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