我们再次对小白鼠灌胃别嘌醇11天，剂量是20mg/kg，相当于75kg成年人服用150mg；在采血前一天，使用代谢笼收集了小白鼠在24小时内产生的尿液。

检测结果显示，给药组与正常组相比，尿量增加了1.10倍。给药组的尿液中尿酸浓度下降了65.5%、次黄嘌呤浓度增加了20.7%，黄嘌呤的浓度增加了10.1倍。

次黄嘌呤的24小时排泄量增加了1.5倍，黄嘌呤的24小时排泄量增加24.3倍！

小鼠的血液样本检测结果显示，别嘌醇组与正常组相比，灌胃别嘌醇1小时之后，血清尿酸降低了99.6%，次黄嘌呤和黄嘌呤分别升高了5.20倍和1.29倍。

肾脏匀浆检测结果显示，别嘌醇组与正常组相比，黄嘌呤含量增加了6.4倍。

解剖结果显示，灌胃别嘌醇组肾脏发生肉眼可见病变的概率是8/10，病变程度越强的肾脏，其匀浆中黄嘌呤含量越高。

病理切片结果显示：部分肾脏出现肾间质炎性细胞浸润，远端肾小管扩张，管腔增大，肾小管上皮细胞空泡化并有细胞坏死脱落到管腔中，内部刷状缘结构消失等病理特征。

简言之，灌胃别嘌醇过后，小鼠排尿量增加，血液和尿液中的次黄嘌呤和黄嘌呤浓度大幅升高，这两种嘌呤的排泄总量也增加。肾脏中黄嘌呤浓度大幅升高。这些实验数据显示，灌胃别嘌醇引起小鼠的肾脏损伤，与黄嘌呤在体内的增加有关。

接下来我尝试解析一下别嘌醇导致肾损伤的原因和机理中的一部分。

先说结论和观点——有种肾亏不是被掏空，而是被撑爆。和非布司他很类似，别嘌醇降尿酸的同时导致了次黄嘌呤和黄嘌呤的浓度大幅升高，排泄总量大幅增加，加重了肾脏的工作负担；而且黄嘌呤结晶沉积在肾脏里面，堵塞和损坏肾小管。

然后，我展开分析。首先，我们来看几个数据，灌胃别嘌醇组的小鼠；24小时尿液中黄嘌呤浓度为601.6μmol/L，超过黄嘌呤的溶解度30%以上，而这只是一个平均值，峰值浓度会更高。在其肾脏中，每克组织含有黄嘌呤高达286.7微克，超过溶解度至少260%。这种过饱和状态就增加了结晶和沉积的概率。

小鼠的肾脏病变，就是从黄嘌呤在肾小管内结晶开始，逐步演变为堵塞或撑破肾小管，肾功能因此而受损。

切片中看到的肾小管管腔增大，其扩大的空隙，就是黄嘌呤结晶沉积所在的位置。而此时，给药组的血清黄嘌呤浓度为59.1μmol/L，远没到饱和浓度；这个现象需要特别注意和警惕。因为这与尿酸的表现完全不同，通常临床上认为，高尿酸患者的血尿酸浓度超过饱和浓度420μmol/L，才可能结晶。由此可见，黄嘌呤比尿酸更容易在体内形成结晶，并在脏器内沉积，对身体的危害更大。

换一个角度可以看到，与正常组相比，灌胃别嘌醇组的小鼠尿液中，次黄嘌呤和黄嘌呤的总排泄量分别增加了1.5倍和24.3倍，它们大幅加重了肾脏的工作负荷。与此同时，尿酸的总排泄量略有降低。

接下来的角度是，正常组的血清和尿液中，次黄嘌呤浓度分别为4.4μmol/L和118.7μmol/L；黄嘌呤浓度分别为25.8μmol/L和54.1μmol/L；尿酸的浓度分别为30.5μmol/L和669.2μmol/L。由此可见，生命有机体，特别是肾脏，对尿酸的耐受能力高于黄嘌呤和次黄嘌呤。

除了以上和非布司他一样的黄嘌呤结晶导致的肾脏损伤，别嘌醇还有其自身的特点。别嘌醇本身及其代谢产物也会引起肾脏损伤：别嘌醇与次黄嘌呤结构非常相似，经肝脏代谢生成氧嘌醇，两者完全经由肾脏排泄，肾脏负担相对更高。

肾功能不全时，氧嘌醇半衰期延长，排出量减少，堆积量增加，难以被消除，我们在肾脏匀浆中检测到了氧嘌醇，而且发现，氧嘌醇含量越高的样本，其肾脏病变程度越深。

所以，别嘌醇导致的肾脏损伤来自两个方面，除了XOD抑制剂固有的黄嘌呤沉积导致的损伤，还有别嘌醇自身代谢引起的损伤。

好了，关于别嘌醇就聊到这里，bye bye。