英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）在研乙肝新药GSK3228836（GSK836），已于近日被我国药审中心（CDE）纳入突破性治疗性药物，这也预示着GSK公司的GSK836有望加速上市，满足我国慢乙肝患者未满足的临床需求。

乙肝在研新药GSK836，认定突破性药物资格，缩短临床研究时间

为了满足临床上急需药品需求，我国因此设立了药品快速审评上市通道。突破性治疗药物的资格认定指，加速开发针对某些严重疾病，并且研究药物已经在临床试验中表现出安全性或疗效方向的显著优势，优于目前疗法的新药设计方案。

如获得CDE纳入突破性治疗品种资格认定后，可以缩短临床研究时间，研究药物有望在研发过程中和CDE更紧密交流，且从中得到指导，加速推进该新药上市，快速地解决某种疾病未满足的临床药物需求。

2012年7月，在美国FDA已经创建了“突破性疗法”（breakthrough therapy designation）。顾名思义，这是一个加速批准、优先审评的快速通道，当获得FDA认定的“突破性药物”资格以后，该新药后续的研发进展就会获得FDA的更多指导和交流意见，这也是在短期内为更多患者提供新药物选择方案。

2021年欧肝会上（EASL2021），GSK公司在研乙肝新药GSK836提交一份研究进展，即在2a期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，使用GSK836治疗能够导致乙肝表面抗原（HBsAg）水平减少，并诱导干扰素γ相关蛋白和趋化因子。

GSK836是一种修饰的反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBVRNA，已证明在慢性乙肝患者（CHB）治疗4周之后，可以导致乙肝表面抗原和HBVDNA迅速下降（临床试验编号：NCT02981602）。该事后分析的目的是，研究全身生物标志物与GSK836抗病毒反应的相关性（该试验方法不做详细描述）。

研究结果表明，经GSK836治疗1天内，研究人员观察到与组织重塑和免疫反应（如胶原蛋白 IV 和 IFNγ）相关的血浆蛋白呈剂量依赖性变化趋势。接受GSK836 300毫克剂量的17名患者中，有7名患者在治疗第29天表现出乙肝表面抗原水平下降大于2 log，并且还表现出ALT升高在第5周左右达到峰值。

MIP1b、IgM、IP10和MIG被观察到，提示先天反应和适应性T、B细胞反应的激活。有3名患者的乙肝表面抗原水平下降小于0.2 log，并且没有ALT升高。在这些无反应者当中，组织重塑标志物在1天内发生了变化，但与有反应者相比，这些患者中与表面抗原下降或ALT升高相关的标志物较少。

综上所述，在该2a期研究中，GSK836治疗可以触发多种免疫反应，并且在反应者中鉴定了与乙肝表面抗原反应和ALT升高相关的潜在的生物标志物。在乙肝表面抗原下降导致应答者ALT升高期间，IFNγ 通路似乎是介导免疫应答的核心（PO-2173）。

小番健康结语：从GSK836 2a期研究结果来看，其在疗效和安全性方向取得了积极进展，因此GSK836已于近日被我国药审中心纳入突破性治疗药物名单，拟用于慢性乙肝的治疗。GSK836注射液是由英国葛兰素史克公司与Ionis公司合作开发，被CDE认定为突破性药物资格，说明其有望针对慢乙肝加速开发。

机理方向，GSK836是一种反义寡核苷酸，药物设计主要能够调降HBV感染复制相关的各种病毒蛋白，包括乙肝表面抗原。因此，GSK公司的这款在研乙肝新药设计目标是功能性治愈（临床治愈），还不是彻底治愈HBV。因为HBV进入人体肝细胞之后，可以将其基因组整合到肝细胞核中，生成共价闭合环状DNA（cccDNA）以及整合序列，序列半衰期很长，这也是目前抗病毒药物只可以调降病毒各种蛋白水平，而无法彻底清除cccDNA的重要原因。

GSK公司的GSK836提供了慢乙肝创新疗法，具有实现功能性治愈的潜力。在GSK836被纳入突破性药物之后，也希望该款药物最终可以走向上市，解决目前核苷（酸）类似物（NAs）虽能够长效抑制乙肝病毒复制，但却需要长期甚至终身用药的缺陷，以有限疗程来实现临床治愈，满足慢乙肝患者需求！