综述|亚洲合成生物学的未来发展趋势

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发布时间: 08-0108:02

本文转自微信公众号“遇见生物合成”,作者:二禾。

1| 摘要

本文综述了合成生物学的一些主题,包括研究进展和技术转换,以及未来投资、增长和监管的机制。在DNA合成、计算机辅助设计和过程自动化、生物数据科学和机器学习方面的重大投资和技术进步是进一步推动合成生物学研究和加速DBTL(design-build-test-learn)周期的关键。

1·生物序列数据是有价值的信息,是合成生物学应用的核心,其收集、管理和共享过程应在全球范围内进行精简和协调,并进行强有力的数据安全监督。

2·不同部门的应用实现了不同程度的商业化;过去的经验鼓励早期研发项目研究人员将“最终产品”放在重心,并与行业合作伙伴密切合作,开发相关的下游加工、扩大生产规模以及经济或商业模式,以有效满足未得到满足的需求。

3·为了促进快速技术转化和部署,值得探索研发投资一体化生态系统模式,在这种模式下可以建立有效的公私部分合作关系。

4·除了对科学技术发展的长期投资外,各国政府还应利用“推拉”政策工具,促进采用基于生物的生产,特别是在这类企业面临来自化石燃料行业的令人望而生畏的竞争的情况下,尤其是在这类企业面临来自化石燃料行业的令人望而生畏的竞争的情况下。

5·合成生物学家和政策制定者应该让多个利益相关者(公共卫生、数据安全、国防、经济和公众)参与进来,制定生物安全监测、风险缓解和有效应对机制的战略和法规。

6·区域和全球合作和标准协调对于推进合成生物学这一领域和加强生物安全防御至关重要。

2 | 合成生物学:定义和利益相关者

合成生物学是将标准化、解耦和抽象等工程原理应用于生物学,以开发具有新功能的生物系统(Synthetic biology is the application of engineering principles, such as standardization, decoupling, and abstraction, to biology in order to develop biological systems with novel functionalities)。它是工程学和生物学学科的混合体,其中对自然产生的生物回路(无论是基因还是蛋白质)进行重新布线,以实现所需应用的细胞控制的逻辑形式。合成生物学的组成非常广泛,并且与分子生物学和遗传工程等其他领域有相当大的重叠。合成生物学的研究领域由于DNA读写、高通量自动信息和数据科学等使能技术的快速发展而不断拓宽。

2.1 | 工具和资源开发

使能技术在使合成生物学研究成为可能方面起到了重要作用。这些技术主要包括DNA读取、写入和编辑技术、生物分子和宿主工程技术以及数据科学。这些使能技术的持续发展对于合成生物学的发展是势在必行的。

2.1.1 | DNA读写和编辑

在过去的几十年里,DNA读写成本的显著降低一直是合成生物学发展的最强大推动力。自从人类基因组计划完成以来,DNA测序和合成技术发展迅速,DNA测序的单位碱基成本降低了四个数量级,而人类基因组的测序和合成成本分别降至1000美元和6000美元。在亚洲,领先的DNA合成和测序企业对市场的渗透率有所增加,突显出该地区对合成生物学工具的需求日益增长。

为了实现更高复杂性的从头组装基因组,需要在DNA读写和编辑方面进一步进步。为此,多种新兴技术正在开,例如单分子测序平台和酶催化DNA合成(如分子组装、DNA草图和Illumina)。精确基因组编辑工具,如CRISPR-Cas和碱基编辑等工具亦正在被不断改进。中国目前在CRISPR-Cas最近的专利数量上紧随美国,紧随其后的是日本和韩国。39个国家正在积极探索将CRISPR-Cas用于医疗和农业应用,中国在后者方面处于领先地位。

2.1.2 | 用于分子和宿主工程的高通量平台

先进的DNA技术为下一层工程,即生物分子和宿主工程提供了动力。在过去的二十年里,已经有了复杂的遗传线路,这提高了改造过程的可预测性。然而,尽管在设计工具方面取得了进展,合成生物学应用的现状在很大程度上仍然是一个反复试验的过程,涉及设计-建造-测试-学习(DBTL)周期的多次迭代的蛮力筛选,这是传统工程学中的一个核心概念,现已应用于合成生物学。为了加快DBTL周期,在全球多个研究中心建立了具有强大自动化和计算机辅助设计能力的集成基础设施-生物芯片。2019年成立了一个全球联盟,以促进软件和硬件的开源开发,以及协议、最佳实践和标准的共享。

生物芯片可以通过提供更高的重复性和吞吐量以及易于共享标准化方案来显著加速生物系统的工程。在学术研究不断提高工程方法和平台的效率和可靠性的同时,已经有一些商业企业的商业模式以开发定制的酶或微生物宿主为中心,例如美国的银杏生物工程公司(GinkgoBioworks)Zymergen。这样的平台公司不仅开创了技术转换的先河,还为推进流程自动化、数据管理和生产规模做出了贡献。凭借强大的内部发现、工程和生产能力,它们将成为推动合成生物学在各个领域的应用的主要力量。

ACS Synth. Biol. 2019, 8, 6, 1337-1351

2.1.3 | 数据科学与机器学习

虽然DNA技术的进步和自动化处理为构建步骤提供了动力,但加快剩下的三个步骤:设计、测试和学习的潜力在于数据科学和机器学习算法。在日益高效和可获得的测序能力的推动下,我们正在以基因组/元基因组和转录本信息的形式产生爆炸性的数据量。当这些遗传信息与代谢组学和蛋白质组学等其他层次的图谱相结合时,它们提供了强大的工具来理解生物系统的复杂性,发现新的酶、途径、细胞间的相互作用,并最终帮助工程设计。

随着越来越多的系统生物数据可用,从这些数据集中提取有价值的信息和启发生物设计的方法成为下一个技术挑战,同时这也为机器学习的进步创造了许多机会。有理由期待机器学习算法在提高设计、测试和学习效率方面越来越有价值的应用。为了充分实现丰富的生物数据源的价值和释放机器学习的力量,有必要标准化过程,控制数据采集、数据库管理的质量,并建立适当共享的协议。从本质上讲,需要新的数据基础设施来收集来自不同来源的生物数据,并标准化、管理和部署这些数据以加强创新。

Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;8:a023903

2.2 | 释放亚洲的应用潜力

在广泛的应用领域中,本文集中讨论了与亚洲最相关的三个主要主题:(A)下一代生物制造,(B)未来医学,以及(C)食品、农业和环境应用。

2.2.1 | 下一代生物制造

合成生物学正在推动一场制造业革命,这场革命探索了替代原料和生产工艺,并进一步延伸到性能更好的产品的开发。由合成生物学驱动的下一代生物制造带来了新的优势:效率和经济效益的提高,生产性能新颖的化学品和材料的潜力,以及可持续的循环生产模式。最主要的驱动力是天然产品和具有很高商业价值的中间体(如香料、营养素和医药)的生物制造带来的经济效益。发展生物制造的另一个动机是使用可再生生物质原料,这种原料更环保,并能显著减少对化石燃料的依赖。经过充分研究的生物合成途径可以用于商业应用,但真正的按需生产任何分子或设计材料的潜力将需要在测序数据生成和分析方面取得综合进展,以确定新的生物合成途径。

技术转化的瓶颈往往在于生产规模。此外,生物系统的复杂性以及工业和小型生物反应器条件的巨大差异,往往使规模化生产的结果难以预测。除了原料供应和扩大规模外,影响生物制造的其他考虑因素还包括工业基础设施。最后,需要正确组合支持生物制造部门的政策和激励措施,以确保可持续性,缩小能力差距,降低风险。

2.2.2 | 未来医学

医疗保健领域的应用为合成生物学的大部分转化和商业化做出了贡献,也吸引了最大份额的投资。合成生物学通过扩大治疗药物的制造能力推动了制药工业的发展。

  • 合成生物学彻底改变了一些高需求小分子药物的生产,例如微生物生产青蒿素和大麻素,以取代传统的植物来源。

  • 使用冷冻干燥的无细胞系统以便携式、按需的方式生产治疗分子:从小分子、短肽到抗体结合物和疫苗。

  • 合成生物学促进了一类新的基于细胞的疗法和基因疗法的发展。除了基因替代疗法之外,CRISPR-Cas系统可以对遗传病进行精确的基因编辑。

  • 改造免疫细胞的能力也正在扩大到T细胞以外,包括NK细胞和巨噬细胞。

  • 开发用于皮肤、胃肠道和其他微生物相关疾病的工程菌、单物种或多物种联合体,特别是用于全身性代谢性疾病,其中最先进的研究已经在苯丙酮尿症的人体临床试验中。

  • 合成生物学还为诊断和预防提供了新的方法。在体外诊断应用中,基于RNA ToeholdSwitchCRISPR-Cas13/Cas12a的核酸传感器的反应混合物已发展成为快速而灵敏的诊断工具,在包括登革热、寨卡病毒和最近的SARS-CoV-2病毒在内的病毒检测中得到了示范。

  • 利用活的工程菌检测、报告甚至记录与病原体、炎症和抗生素的使用相关的生物标志物,已经开发出新的体内诊断方法。

亚洲将在利用合成生物学开发新疗法方面发挥重要作用。许多地方政府都在推动医药创新,以应对不断上升的医疗负担,并通过提供资金、税收减免、成熟的基础设施和精简监管来满足未得到满足的当地需求。例如,由于强有力的政策支持,截至2020年,中国在细胞和基因治疗方面排名世界第二,正在进行或正在进行的临床试验约有1000项,针对癌症、艾滋病和遗传病的有144项。

2.2.3 | 食品、农业和环境应用

除了医学创新和下一代生物制造,合成生物学也在推动试图解决环境和不断增长的人口面临的许多挑战的技术。前面几节讨论的从替代来源生产生物燃料已经是以可持续的方式解决日益增长的能源需求的一个很好的例子。

在粮食和农业技术方面投入了大量资金,这些技术可以提供解决方案,以跟上全球人口增长和气候变化的步伐。一个永恒的主题是提高作物产量或改善食品中的营养成分。植物合成生物学在基因组编辑的精确育种方面取得了进展,大大减少了选择理想性状所需的时间。在农业上的广泛应用中,提高作物产量的策略有三种,即提高固碳效率、减少植物呼吸CO2的损失和建立非豆科作物的固氮机制。在中国,植物合成生物学家正在利用基因组编辑技术改造抗白粉病的香稻和小麦。目前,9个亚洲国家正在开发一系列基因组编辑技术,以改造粮食作物,主要用于抗病。

合成生物学研究还寻求减少废物的产生,并提高废物的可回收性。例如,作为以化石燃料为基础的传统塑料的替代材料,可通过微生物发酵生产可生物降解的聚合物,如聚乳酸(PLA)、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)和聚羟基烷酸酯(PHA)。另一方面,更有效地分解传统塑料是对抗塑料污染的另一种方式。除了塑料污染,合成生物学家还试图通过工程微生物探索重金属和稀土元素的回收和回收,从而减少和回收电子废物。

Current Opinion in Biotechnology 2020, 61:102–109

3 | 亚洲的可持续增长

未来几十年,在经济蓬勃发展的背景下,亚洲将不得不面对无数问题。不断增长的人口对亚洲农业食品行业构成了挑战,因为该行业正试图在耕地有限的情况下应对对粮食的高需求。化石燃料的枯竭和环境的迅速恶化,加上气候变化的加剧,将推动亚洲转向生态友好型替代能源。

虽然合成生物学有潜力为这些问题提供解决方案,但该领域还需要进一步发展,以成熟这些解决方案,并将其带入社会,使每个人都受益。目前,在亚洲地区建立了多个合成生物学研究中心,其中包括全球生物铸造联盟的8个成员。还成立了一个名为亚洲合成生物学协会(ASBA)的跨地区组织,以促进学术交流、合作和技术商业化。根据生物产业报告,2019年,亚洲治疗生物技术公司的风险投资超过26亿美元,与欧洲相当,约为美国的40%。在农业食品领域也观察到了类似的趋势,2020年上半年,在农业食品收入最大的10个投资市场中,有5个亚洲国家获得了约25亿美元的收入,相比之下,全球105亿美元中有49亿美元投资于美国。

近年来,全球领先的合成生物学公司已经开始进军亚洲市场。在亚洲,合成生物学的应用存在重大障碍,在充分发挥其潜力之前,必须克服这些障碍,例如生物制造的原料供应和基础设施发展,以及对编辑基因组的作物缺乏明确的监管政策。就医学而言,成功转化新疗法的一个主要障碍可能是成本,目前基因疗法的成本高达数百万美元,这超出了普通人的承受能力。一些亚洲国家知识产权保护不力也是合成生物学技术创新的障碍。为了克服这些障碍,亚洲国家的政府必须将他们的角色从合成生物学的支持者提升为关键的推动者。

亚洲国家在经济发展水平、自然资源可获得性、监管制度和投资方式等方面存在很大差距。然而,该地区面临的一些挑战和解决方案在国界之外仍然是一样的。因此,这些国家必须建立区域和跨境合作,发挥各自的优势,努力解决挑战。包括南亚区域合作联盟(南盟)和东南亚国家联盟(东盟)在内的各种政府间组织已经在亚洲存在,以实现积极的合作,促进经济和贸易增长,并可能在该地区的合成生物学发展中发挥重要作用。政府的长期资助对于支持早期阶段的宏伟计划的研究工作至关重要,因为这项研究的风险太高,业界无法接受。

然而,除了对基础科学的长期投资外,还有一个有效的机制来实现技术转化和商业化,这一点也很重要,这通常是通过公私合作伙伴关系来实现的。Gauvreau等人讨论了一个关键创新技术和系统(KITS)”模型,将其作为一个生态系统来推动研究和技术部署,其中研究、工业、创业和投资的综合运作可实现生态系统的可持续性。在密切的工作关系中,公共机构的研究项目将以关键的行业和社会需求为指导,有效的双向咨询确保正在开发的产品和流程能够转变为可行的商业模式。此外,通过拥有自己的投资部门和必要的知识产权支持,该生态系统有能力建立和吸引初创企业。对于用于医疗和高价值化学应用的技术,商业化的路径相对明确;然而,受市场和经济状况的限制,在环境和食品领域的应用可能会更加漫长。在这种情况下,政府政策成为触发有效商业化模式初步探索的重要杠杆。同时,碳税和长期纳入化石燃料负面影响的额外评估框架也有助于推动对更可持续替代能源的需求。然而,政府以技术推动/市场拉动政策的形式提供的支持,对于降低环境应用技术的风险并使其对行业和投资者更具吸引力是至关重要的,他们随后将探索潜在的可持续商业模式。同样重要的是协作治理和绩效评估的框架和机制。为了提出这些政策框架,重要的是让来自学术界、多种政府职能和行业的利益相关者参与进来,以实现对目标、技术和市场的共同理解。

4 | 降低风险

合成生物学是一项军民两用技术已是共识,既有造福社会的潜力,也有被误用的固有风险。进入2020年,新冠肺炎再次提醒我们生物安全的重要性:当新的病原体出现时,它会给公共卫生和不分国界的经济带来灾难性的损害。在未来,随着设计生物系统的技术变得更容易获得,任何故意或意外释放病原体或工程有机体的风险也将增加。此外,在医疗和制造应用中对生物数据,特别是序列信息的依赖程度越来越高,这使得未来的生物产业容易通过数据泄露进行生物黑客攻击。在合成生物界为继续推进合成生物学而不懈努力的同时,关于条例的讨论也需要扩大和深化,以减轻该领域进展中可能出现的风险。

风险缓解措施应该利用技术、法规和教育采取多方面的方法。各种生物控制方法是防止病原体或工程生物意外释放的第一道屏障。除了生物遏制措施外,公共政策和机构监督对于防止潜在的故意滥用合成生物学非常重要。在这方面,应该建立自上而下(来自政府和资助机构)和自下而上(来自研究团体和研究机构)的监督相结合;同时,关键是在降低风险方面取得平衡,而不陷入过度监管,从而需要多方利益相关者对话。政策制定者需要与合成生物学从业者合作,以便他们了解该技术的风险和好处,并能够提出正确的政策,有效地降低风险。与此同时,合成生物学家需要听取公众的意见,与公共卫生、网络安全、国防和生物伦理学领域的专家集体集思广益,讨论将风险降至最低的策略,以及识别和应对潜在生物安全事件的措施(如果潜在的生物安全事件发生)。建议尽早进行这样的对话,这样风险评估和缓解措施就不会落后于技术进步。

无论是作为一个领域促进技术进步,还是建立法规以降低风险,区域和全球合作都是必不可少的。每个国家可能都有自己特定的问题和利益需要投资,比如东南亚国家面临的热带传染病问题。因此,每个国家可能会优先开发技术,以解决其具体问题,因此,与应用新技术相关的风险容忍度也将有所不同。

5 | 总结

经过几十年的研究和关键技术的进步,合成生物学在技术转化和产业化方面取得了初步成功,特别是在下一代生物制造和医疗应用方面。为了充分发挥合成生物学在工业生产中的全部潜力,而且在未来的智能医学和环境应用中,更多的发展是必要的。在之前建议的行动和倡议下,亚洲将出现强大的协作式合成生物学研发集群,并为全球生物经济的可持续增长做出贡献。

本期参考文献:

1. Paul Opgenorth. Lessons from Two Design–Build–Test–Learn Cycles of Dodecanol Production in Escherichia coli Aided by Machine Learning. ACS Synth. Biol. 2019, 8, 6, 1337–1351.

2.Gómez-Tatay L, Hernández-Andreu JM. Biosafety and biosecurity in synthetic biology: a review. Crit Rev Environ Sci Technol. 2019;49 (17):1587-1621.

3. Lechner A, Brunk E, Keasling JD. The need for integrated approaches in metabolic engineering. Cold Spring Harb Perspect Biol.2016;8:a023903.

本文转自微信公众号“遇见生物合成”,作者:二禾,原文地址为https://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1627718842&ver=3223&signature=AaRlUL89bM4Heux9-C*ocEmTpr8spkcLNOqTAAIB1sZdqEbqIVnwDJXJKyZ6Wpx-QgGLldLrTTn4X5Rov-DYL-KaAwhIdDn*QfBuUuffm6wBvypdG1alUxF7WV56c4fy&new=1

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