医用材料新方向：高生物活性可注射骨水泥
松山湖材料实验室2021-06-30 15:45
人的健康长寿依赖于医学的发展，而现代医学的进步已越来越依赖于生物医用材料和生物器械的发展。生物医用材料作为特殊的功能材料，是用来对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新材料，是研究人工器官和医疗器械的基础，已成为当代材料学科的重要分支。随着生物技术的蓬勃发展，生物医用材料已成为各国科学家竞相开展研究和开发的热点，其研究与发展被许多国家列入高技术关键新材料发展计划。
我国作为世界人口最多的国家，生物医用材料的市场潜力十分巨大。《医疗器械蓝皮书：中国医疗器械行业发展报告(2019)》指出，我国医疗器械生产企业主营收入在2018年达到6380亿元，中国已发展成为全球第二大医疗器材市场，预计2021-2022年将突破万亿元。
虽然我国生物材料科学与工程研究部分领域已处于国际先进水平，但科技成果转化能力低，部分相关行业尚未能形成创新驱动发展。高校、研究所、医生、创业者、医疗器械技术人才和投资机构是医疗器械创新发展的核心力量，但受制于配套资源短缺或分散，技术研发和产业化受阻，亟需建设医疗器械产业平台为医疗器械创业者、技术掌握者和投资机构提供全方位的服务，以加速医疗器械研发和产业化。
松山湖材料实验室正是为骨水泥材料团队提供了这样一个平台：引入科研院所和小微创企业的具有自主知识产权、有较高市场价值的高端生物医用材料项目，入驻创新样板工厂，提供产业化技术平台、部分启动资金，实现产品的快速临床转化。
骨科植入材料如骨水泥，是国内企业在技术上仍需突破的中高端医疗器械之一。当前骨水泥市场主要由欧美等国的品牌占领。1951年，科学家发明了PMMA 骨水泥，即聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(polymethylmethacrylate cement, PMMA)，是一种由粉剂和液剂组成的室温自凝粘结剂。此技术于1958年得到深入研究和推广使用，使骨粘固剂固定假体置换获得成功，于1978年国内研制成功并应用于临床。
骨水泥的使用较为方便，只要按一定比例将它们混合在一起，进行调和，即可在室温下发生聚合反应。开始像砂浆，进而如同稀粥，接着变成面团一样，可以揉捏、挤压成任意形状，最后逐步固化，整个过程只有十几分钟。医生在其硬化前，将它置于准备更换关节的部位，随即安上人工关节。等到反应结束，局部温度会升高，摸上去有些发烫。此时，与优质建筑水泥同样坚固的骨水泥便成功地将人工关节与人体骨骼镶嵌，并牢牢地固定了。手术后经过短期康复，换上的关节即可发挥作用。如为人工髋关节置换，短期康复后便可下地行走。这种固定相当牢靠，可保持十几年，乃至二十几年。
由于其诸多优点，PMMA骨水泥一直是使用最为广泛的一种材料，被广泛应用于人工关节置换术以及用作骨科填补和固定材料，以修复各种复杂的骨缺损创面。特别是在治疗椎体压缩性骨折方面，能迅速稳定损伤的椎体、快速缓解患者症状。但由于PMMA骨水泥不能降解、缺乏生物活性，无法与宿主骨组织有机结合，植入人体后，与周围骨组织融合性较差，不利于骨细胞的粘附和生长；也无法促进间充质干细胞分化为骨细胞和软骨细胞，诱导骨组织生长；长期使用容易使植入体发生松动、炎症，导致植入失败。骨水泥作为一种有机高分子化合物材料，它是用单体甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯经聚合反应而成。其中的单体具有较强的细胞毒性，进入血液后会使血压下降，脉搏加快，虚脱，甚至心跳骤停。此外，由于PMMA骨水泥注入骨髓腔后在凝固过程中释放大量的热量，骨髓腔内残余的血液及脂肪在受热后膨胀，引起髓腔内压力升高，会使脂肪进入血管内引起栓塞。
近年来，应用羟基磷灰石等制作的新型骨水泥在临床获得一定应用，磷酸钙骨水泥(Calcium Phosphate Cement, CPC)最早由美国的Brown和Chow于 20世纪80年代提出，CPC骨水泥是由一种或几种磷酸钙盐粉末的混合物与调和用的液相发生水化发应，在生理条件下能自固化。如在温度(37℃)、 湿度(100%)条件下发生水化反应可得到与人体骨组织相近的固化产物羟基磷灰石，因此具有一定的可降解性和良好的生物相容性，但其力学性能、降解性能均还有待提高，这也直接影响了其在临床应用上的推广。
团队正在开发的PSC骨水泥克服了现有市售产品的缺点，性能上将全面超越目前市售产品，具有很强的竞争力。其核心材料是我们自有知识产权的PSC生物活性玻璃，有利于骨生成和血管形成，同时可促进内皮细胞增殖，具有金属、高分子材料及生物惰性材料不可比拟的优势，是目前世界上唯一能够同时“对硬组织与软组织都具有修复和键合作用”的生物活性材料。自主开发的PSC生物活性玻璃生物活性更高，降解速率可控，植入后具有稳定的生理pH值，成本下降50%左右，与现有市售产品相比优势明显。
成骨性能Micro-CT扫描图
骨水泥材料的开发，除了需要常规技术开发应开展的配方、工艺相关的摸索、优化、定型等研究工作，作为长期植入体内使用的医疗材料，一类特殊的商品，上市之前，需要对骨水泥的生物相容性进行一系列严谨的评价，包括细胞毒试验、皮内刺激试验、致敏试验、急性全身毒性试验、Ames试验、TK基因突变试验、染色体畸变试验、亚慢性毒性试验、植入试验、溶血试验、热原试验等试验研究。
按规定与骨/组织接触的长期植入的器械进行评价，同时还应考虑与血液接触或单体/颗粒进入血液循环系统等风险。样品制备时还应考虑各组分、聚合时间、预期使用和浸提介质。材料应采用模拟临床使用的方法、以接触临床部位时固化的状态进行样品制备，以评价骨水泥在临床使用中对病人和使用者的危害。对于产品作用机理、单体释放行为或药代动力学与同类已上市骨水泥显著不同的产品，必要时还应开展动物试验，对产品进行安全有效性评价。此外，还需要招募数百例病患开展多中心临床实验，以验证临床上的安全有效性。
目前，团队在松山湖材料实验室的支持下，已经基本完成前期配方研究，并已经正式成立了中科硅骨医疗器械有限公司，以承接产品后续的产业化进行临床研究。1000多平方米的标准GMP厂房正在建设中，包含无菌生产车间、配方研究室、理化及仪器分析检测室、微生物检测室、细胞安全性评价室等功能区块。团队将在基本自动化的条件下，依赖成套的生产设备在洁净生产车间中进行骨水泥产品的连续生产，在此基础上进行设备组件和生产工艺的调整优化，得到具有批次间良好稳定性的产品。
此外，按照医疗器械注册的要求，正在从生物安全性、有效性两个方面系统评价PSC骨水泥，为申报三类植入器械注册证奠定基础。系统评价主要包括理化指标检验、生物安全性检验、动物在体评估，并以此设计临床实验方案，开展临床实验，最终拿到三类创新器械注册证。
PSC骨水泥随着人口老龄化加剧，由于骨质疏松引发的椎体骨折，或由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因所致的骨缺损等骨科疾病十分常见，人工骨替代材料植入修复这些骨折、骨缺损成为医学重点之一。
我国医疗器械市场已经跃升到第二位，但高端植入性医疗器械，其市场主要由欧美等国的品牌占领。近几年美国对华发起贸易战不断升级，也使得高端植入性医疗器械的国产替代更加迫切。在创新医疗器械领域，国家政府多次出台强有力政策。《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》将医疗器械行业纳入重点支持领域，其中植介入生物医用材料是被重点支持的医疗器械产业之一。国家药品监督管理局在大力推行医疗器械注册人制度，这一制度则被视为“一场加速医疗器械产业成长的颠覆性变革”。我们将充分利用这一历史性的机遇，在骨科植入材料研究方面，开发系列具有自有知识产权、具有强竞争力的高端植入医疗器械，促进我国医疗机械从以低附加值的中低端产品向高附加值的高端产品市场转变，造福广大医疗患者。
撰稿：松山湖材料实验室骨水泥材料团队方灿良
本文刊载于《中国科技投资》2020年第10期
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