记忆提取的神经环路新机制
脑科学世界2021-05-13 10:43
本文由brainnews脑科学世界团队原创编译，转载请联系授权。
记忆提取（memory retrieval）是指生物体获得的、有时是与实际信息不一致的基本能力。虽然记忆提取已经得到了广泛的研究，但其背后的神经生物学机制仍然很大程度上是未知的。条件性味觉厌恶(conditioned taste aversion，CTA)是一个强大的联想范式，通过这个范式，动物可以被训练出对甜味剂（本是促进食欲的）的厌恶。而前脑岛叶(anterior insula，aIC)在哺乳动物提取味觉记忆的能力中是不可或缺的。
据此，以色列海法大学的研究人员们利用化学遗传学工具进行了研究，发现CTA记忆获取（memory acquisition）需要兴奋性神经元的激活和抑制性神经元的抑制，而记忆提取需要兴奋性和抑制性aIC回路的同时激活。
首先，作者在C57Bl6/J野生型(WT)小鼠aIC的CamkII的神经元中注射抑制性化学遗传学病毒，发现在CTA记忆获取前使用CNO抑制aIC CaMKII神经元，可以显著抑制小鼠对条件性刺激（conditioned stimulus，CS）的回避现象。
同样，在没有任何干预的条件下，抑制aIC CaMKII神经元在记忆提取过程中显著抑制了厌恶情绪。为了探究GABA 能神经在其中的作用，作者向GAD-Cre小鼠注射抑制性化学遗传学病毒，发现在CTA学习过程中抑制aIC GAD会轻度增强厌恶反应。
相反，抑制aIC GAD显著抑制了厌恶性记忆提取。尽管CTA即以获取有利于增强aIC锥体神经元的兴奋性，但CTA记忆提取依赖于GAD中间神经元的激活，以及投射至BLA的兴奋神经元的激活。
aIC抑制性中间神经元对CTA记忆获得和提取有不同的作用
为了验证aIC-BLA的功能，作者在小鼠提取味觉记忆后，检测从aIC到BLA的锥体神经元mIPSCs的频率和振幅。而为了标记aIC -BLA投射神经元，作者将WT小鼠BLA注射了retro AAV病毒，在手术恢复后，让小鼠接受一种新的甜味剂的CTA训练。
为了区分GABA能电流，作者通过药物抑制所有兴奋性突触输入，并记录来自投射的mIPSCs。结果发现厌恶性记忆，而不是味觉记忆提取与BLA投射的振幅增加有关，并与aIC神经元无关。另外，CTA记忆提取也增加了aIC-BLA投射以及aIC神经元的一般群体中mIPSCs的频率。
与味觉记忆提取相比，厌恶性记忆提取还增加了aIC-BLA投射神经元上的PV依赖的mIPSCs的频率和幅值，并且部分依赖于aIC PV神经元的激活。并且，激活aIC PV神经元对于厌恶的味道记忆是必要的，而却与CTA记忆的获取或维持无关。
为了研究aIC-BLA在记忆维持方面的功能，作者在另一组标记aIC-BLA神经元的野生型小鼠中，记录了CTA记忆消退和恢复后aIC-BLA神经元的mIPSCs。发现，记忆恢复后的mIPSCs的频率明显高于CTA记忆消退后。另外，两组间mIPSCs的振幅相似，此结果与CTA记忆提取相似。
为了检验aIC-BLA投射神经元中PV激活是否会导致记忆恢复，作者发现在非条件性刺激期间，化学遗传学沉默aIC PV神经元抑制了记忆提取中厌恶行为的再次出现。另一项研究发现，在没有非条件性刺激的情况下，aIC PV的化学遗传学激活恢复了CS回避，证明aIC PV激活是CTA恢复的必要和充分条件。
最后，作者研究了在CTA恢复后，厌恶记忆的再次出现是否也与aIC中活性依赖转录的细胞类型特异性变化有关。为此，作者使用CRAM/RAM系统监测PV-Cre小鼠单独给予LiCl后，记忆消退及恢复后神经元的活性。
结果发现记忆消退后，在对条件性刺激表达偏好的小鼠中，aIC RAM的反应类似天生对糖精的食欲反应。因此，与恢复组和LiCl组相比，消退组的aIC RAM显著增加。总之，恢复后的厌恶味觉记忆增加了aIC PV的活性依赖转录。
恢复后的厌恶味觉记忆增加了aIC PV的活性依赖转录
与CTA记忆提取过程相比，记忆消退促进了条件性刺激诱发的内部表征的可塑性，以及从激活的aIC中分离出的PV中间神经元的可塑性。另一方面，习得的厌恶记忆在恢复后的提取过程中占主导地位，表现为在激活的aIC中重新出现与CTA记忆提取相关的PV的招募。
总 结
CTA记忆提取激活了aIC中的PV中间神经元，增加了aIC- BLA的活化锥体神经元的突触抑制。与先天的食欲味觉记忆提取不同，CTA记忆提取增加了aIC- BLA投射神经元的突触抑制，这依赖于aIC的PV中间神经元的活动。
aIC PV中间神经元协调CTA的记忆提取，当遇到冲突的内部表征时，这是其主导地位所必需的。CTA记忆消退后的恢复也依赖于aIC中 PV中间神经元的激活，这增加了aIC- BLA投射神经元的抑制频率。这种新发现的PV和兴奋神经元的相互作用可以解释厌恶性记忆提取的一致性，这是动物生存的进化先决条件。
参考文献
Yiannakas A, Kolatt Chandran S, Kayyal H, Gould N, Khamaisy M, Rosenblum K. Parvalbumin interneuron inhibition onto anterior insula neurons projecting to the basolateral amygdala drives aversive taste memory retrieval. Curr Biol. 2021 Apr 23:S0960-9822(21)00523-6.
编译作者：Sheena（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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