金斯瑞解读｜肿瘤免疫治疗领域的新秀-CD24
金斯瑞生物2021-01-13 17:30
前言
2020年12月23号，美国政府与默沙东签订了近10万剂CD24-Fc订单以用于重症新冠肺炎患者的治疗。CD24-Fc是由OncoImmune公司的华人科学家刘阳教授多年的研究成果，于2020年11月23日被默沙东以4.25亿美元预付款进行收购，这一合作金额也打破了License-out的纪录。在这里，我们对CD24的结构、CD24与肿瘤、CD24-Siglec信号通路及CD24-Fc免疫疗法进行介绍。
CD24的结构与功能
细胞粘附分子是参与细胞间、细胞与细胞外基质间相互作用的分子，细胞粘附是细胞间信息交流的一种方式，其中作为信息交流的可溶介质成为细胞粘附分子（CAM, cell adhesion molecules）。粘附分子大多是糖蛋白，以受体和配体相互结合的形式发挥功能。CD24作为一种细胞黏附分子，是一个仅含31个氨基酸的短肽，与鼠热稳定抗原（HAS，heat stable antigen）高度同源。CD24基因位于染色体6q21上，CD24的糖基化高度多变且和细胞类型相关，高度糖基化的CD24通过磷脂酰肌醇（glycosyl-phoshphatidyl-inositol，GPI）锚定在细胞膜内的脂质筏上。作为细胞连接位点上分子间相互作用的媒介，介导细胞间、细胞和基质间的黏附。CD24参与细胞的识别、活化、信号转导、细胞增殖与分化、细胞的伸展与运动等。
CD24与恶性肿瘤
研究发现肿瘤细胞的糖蛋白CD24中的粘蛋白O-多糖发生结构改变，结构的变化导致了细胞间的相互作用，从而影响了肿瘤细胞的黏附、转移。P-选择素主要表达于活化的血管内皮表面，作为一种重要的黏附分子，具有促进细胞迁移的作用。肿瘤细胞表面上的CD24作为P-选择素的配体，P-选择素的介导肿瘤细胞与活化的血小板、内皮细胞结合，促进肿瘤细胞的伸展、侵袭及转移。主要表达于造血系统如B淋巴细胞、活化的T淋巴细胞、单核细胞、粒细胞以及部分上皮细胞中，人的红细胞及胸腺细胞中不表达CD24。然而在恶性肿瘤及部分实体瘤中CD24大量表达，如乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等。
CD24-Siglec通路
2019年7月31号，国际著名干细胞专家、美国斯坦福大学Weissman教授在Nature杂志发表了篇名为“CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy”的文章，他们找到了癌细胞逃避免疫系统攻击的另一种全新方式，如图1所示。
癌细胞非常狡猾，他们总是有各种歪门左道的办法骗过免疫细胞的监视，让它们无法对其进行攻击。所谓“法网恢恢，疏而不漏”，科学家们见招拆招，最后将癌细胞“就地正法”。肿瘤细胞表面“别吃我”信号包括CD47、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）、β2-微球蛋白（B2M）以及与白细胞免疫球蛋白样受体2（LILRB2）结合的其他未知配体。癌细胞总会拿这些信号分子作为挡箭牌，蒙骗过关从此逍遥法外。然而研究人员发现并不是所用的患者都会对抗CD47抗体有效，他们推测癌细胞上还有其它分子释放“别吃我”信号。
研究人员通过筛选，他们在肿瘤细胞上找到一种叫CD24的分子，同时出现在肿瘤微环境中的巨噬细胞上表达一种叫Siglec-10的蛋白，CD24与Siglec-10结合后抑制了吞噬细胞的抗肿瘤功能，从而眼睁睁的看着肿瘤细胞逍遥自在。研究人员发现细胞实验及动物实验结果均表明抑制CD24分子之后能有效促进吞噬细胞的杀伤作用。研究发现CD24信号和CD47信号常常以互补的形式发挥作用，有些癌症对CD47信号阻断疗法非常敏感，有些癌症对CD24信号阻断疗法比较敏感，这意味着CD24也是一个比较重要的“别吃我”信号。
卵巢癌与三阴性乳腺癌作为难治疗的癌症类型，它们对抗PD- L1/PD-1免疫疗法的反应都弱于其他癌症，这意味着需要一种替代策略来治疗多种癌症。CD24作为一种在多种癌症中高表达的“别吃我”信号，阻断CD24信号通路在癌症免疫治疗中展现了强大的治疗潜力，为罹患癌症的患者带来了希望。
图1|CD24-Siglec10抑制吞噬作用的示意图. 癌细胞上的CD24与吞噬细胞上的抑制性受体Siglec-10结合，导致siglec10的两个基于酪氨酸的免疫受体抑制基序（ITIM）被磷酸化，随后SHP-1和SHP-2磷酸酶进一步介导抗炎、抗吞噬信号的级联反应。当CD24阻断抗体加入后，抑制性受体Siglec-10介导的信号被阻断，促进巨噬细胞介导的肿瘤清除作用（来源：Nature）CD24-Fc免疫疗法
基于CD24在自身免疫性疾病中的重要作用，建立了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）动物模型，这个实验模型是目前国际公认的研究多发性硬化（MS）的动物模型，经常被用于研究动物体内由自身反应性T细胞介导的MS。研究发现，与野生型小鼠相比，CD24基因敲除小鼠没有发生EAE，说明了CD24的重要性。CD24基因敲除小鼠和仅在T细胞表达CD24的转基因小鼠了证明CD24在T细胞和非T细胞上的必要性，以确保T细胞执行效应功能。
接下来，研究人员阻断了CD24介导的细胞间的相互作用。因为小鼠体内红细胞表达CD24分子，因此CD24抗体对于小鼠是有毒性的，由此开发了一种由CD24细胞外部分和人IgG-Fc部分组成的CD24-Fc融合蛋白。CD24-Fc融合蛋白应用于EAE小鼠，可显著改善病情。最近在另一个中枢神经系统退化的小鼠模型中也报道了类似的结果。CD24-Fc激活Siglec G信号（即人类的Siglec-10），进一步抑制体内炎症反应。因此，CD24-Fc融合蛋白可以为免疫系统提供了一个负信号。
在患有慢性免疫激活和人类免疫缺陷病毒1型/猿猴免疫缺陷病毒感染的恒河猴中测试了人类CD24-Fc，结果表明CD24-Fc具有良好的耐受性，它对猿猴免疫缺陷病毒感染的动物具有预防艾滋病的功能。CD24-Fc将被视为调节机体对组织损伤的炎症反应一种全新的方法，这在癌症、代谢综合征和移植物抗宿主病等的发病机制中具有广泛的意义。目前CD24-Fc正在几种免疫系统疾病中如火如荼地进行临床实验。
有趣的是，随着新冠疫情的爆发，各种疗法轮番上阵。OncoImmune于今年4月20日启动了CD24-Fc融合蛋白治疗新冠病毒的临床三期实验，CD24-Fc成为了全球首个取得重大突破的新冠重症三期疗法。CD24-Siglec相互作用可以抑制DAMP介导的炎症反应，CD24-Fc削弱由病毒介导的细胞损伤所引起的炎症反应，有效缓解重症新冠患者的病情，如图2所示。
图2|CD24在肿瘤免疫学中的作用. A|CD24通过激活参与癌细胞增殖和生存的信号分子来促进肿瘤生长。cd24介导的raft聚集导致在下游信号转导中具有重要作用的Src激酶的激活。激活的Src磷酸化STAT3、FAK，同时也能激活其它的信号通路. B|CD24与吞噬细胞表面的siglec-10相互作用，保护癌细胞不被吞噬. C|CD24在肿瘤来源的细胞外囊泡(EVs)上表达，并能保护EVs不被吞噬.D|CD24抗体可以抵消CD24在肿瘤细胞或EVs表面的功能，恢复吞噬功能. CD24-Fc用于免疫治疗可引起表达siglec10的免疫细胞(T细胞、B细胞、吞噬细胞)的免疫抑制，从而保护自身免疫。在癌症环境中，这可能是有害的。然而，CD24-Fc也可能作为CD24-Siglec10相互作用的可溶性抑制剂（来源：Int J Cancer）总结
一方面，CD24-Siglec10信号通路释放“别吃我”信号，逃避免疫系统的监视，避免了吞噬细胞的吞噬。CD24-Siglec10是调节抗肿瘤免疫至关重要的免疫检查点。通过阻断CD24信号通路为癌症的治疗提供重要的理论依据，特别有望治疗乳腺癌和卵巢癌。CD24作为未来免疫治疗的潜在靶标，为广大癌症患者带来了希望。
另一方面，自新冠疫情爆发以来，科学家们发现CD24-Fc可以用于治疗新冠病毒患者。CD24-Fc在整体上降低了由病毒引起的炎症反应，保护T细胞的存活，进而维持免疫系统的稳定，CD24-Fc也为重症新冠病毒患者带来了福音。
参考文献
Altevogt P, Sammar M, Huser L, et al. Novel insights into the function of CD24: A driving force in cancer[J]. Int J Cancer, 2021, 148: 546-559.
Barkal AA, Brewer RE, Markovic M, et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy[J]. Nature, 2019, 572: 392-396.
Liu Y, Chen GY, and Zheng P. CD24-Siglec G/10 discriminates danger- from pathogen-associated molecular patterns[J]. Trends Immunol, 2009, 30: 557-561.
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