文/羊城晚报全媒体记者 李钢
在今年初的抗疫斗争中,仅用35天,就建立了人源化ACE2小鼠模型,来自生物岛实验室细胞命运与谱系研究中心(CCLA)的吴光明研究员和他的同事们,成功利用干细胞技术取得重大突破,创造了一个“抗击新冠肺炎”应急攻关的速度奇迹。
突如其来的考验
2019年8月,长期从事胚胎发育领域研究的吴光明,从德国回到广州,加盟首批“广东省建设国家实验室预备队”的生物岛实验室,即广州再生医学与健康广东省实验室。
让他没有想到的是,没过多久,他就要面对突如其来的新冠肺炎疫情的考验。
“我从事的研究领域其实与传染病没有什么关系,但是面对来势汹汹的疫情,在得知广东省科技厅设立了新冠肺炎疫情紧急攻关的专项后,我就在想,全国上下一心,自己能够为抗击疫情做些什么。”
通过了解,吴光明发现,新冠病毒的诊治以及长效管制,都急需人源化的动物模型。所谓人源化动物模型,就是通过基因编辑等方法,制作具有人类组织、器官、细胞的某些特征的动物(猴、小鼠等),构建疾病模型,研究人类疾病致病机制,寻找最佳治疗方案。
35天就完成攻关
吴光明告诉记者,当时只有体外细胞模型,很多人都很着急。自己正好有很多年从事转基因动物研究的经验,也擅长四倍体补偿技术。当时他回国的一个研究思路就是将胚胎干细胞技术和胚胎四倍体补偿技术融合在一起,建立人源化小鼠模型,并且令人鼓舞的是,生物岛实验室细胞命运与谱系研究中心则具备领先的干细胞技术,似乎一切外部条件都已成熟。
想是一回事,做是另一码事。
要建立起可用的小鼠模型,其难度有多高?在正常的流程下,至少需要半年的时间,要经历无数的试错过程。但是面对紧急的疫情,需要争分夺秒、挂图作战。
团队是临时组建的,因为当时大多数人都已经回家过春节。最终在细胞命运与谱系研究中心组织下找来还留在广州的八个人,组成了临时的人源化小鼠模型攻关小组。
从1月31日设计实验方案,到3月6日第一代人源化小鼠诞生,团队只用了35天,就完成了这一科研攻关奇迹。常规技术需要将小鼠干细胞和胚胎进行混合获得嵌合体小鼠,只有干细胞分化成生殖细胞后,与别的小鼠进行交配,将编辑的基因传到下一代小鼠,才能算是成功。来自CCLA诞生的人源化小鼠则一次性获得了目标敲入小鼠,为抗疫赢得了宝贵的时间、节省了人力和物力。
吴光明在工作 图/受访者提供
都在超负荷工作
吴光明坦承,一开始,谁的心里都没有底,四倍体技术本身难度极高,成功率仅有不到2%。
那时候,所有的人都不分白天与黑夜,没有工作日与周末,全身心地投入到研究中。每天凌晨三四点,是团队成员们讨论一天的进展的时候;聊到天明,马上又要投入到新一天的研究工作中去。
作为攻关小组的技术负责人,吴光明要兼顾两方面的工作——基因编辑和胚胎培养,要关注每一步的实验进程,及时解决问题,承受的压力,更是难以想象。
那时候,受春节假期加上疫情影响,所需要的试剂都大量缺货,还得到处找人借用。每天的工作就是测试、实验、送样、找试剂。
为了抢时间,攻关小组打破了正常状态下的实验流程,同时早早准备各个后续实验步骤。但是这样也意味着,一旦前面的步骤出问题,后面的步骤就白白准备。
可是,生物学实验本身,就是一个需要不断试错的过程。
吴光明还记得,有一次,用体外载体插入细胞DNA序列中,但是却怎么也不成功,只能一遍遍调整试剂浓度等参数,反复做,直到成功为止。
工作压力巨大,每个人都在超负荷地工作,有的成员嘴里长了泡,有的人累得只能蹲在地上说话,因为实在是站不起来了。
对于成功,吴光明却连说,运气不错,遇到了一群特别棒的队友,用这么短的时间完成小鼠模型的构建,实在是很棒。
还想进一步改进
3月6日,17只第一代人源化小鼠成功生下来。但这只能说是完成了工作的第一步,随后迅速进行了严谨的验证过程,并将人源化小鼠送到P3实验室成功进行了病毒测试。
但是,吴光明还想着要进一步对小鼠模型进行改进。
他告诉记者,80%的新冠肺炎患者为无症状或轻症患者,也就是说,可以依靠自身的免疫力康复,而另外的20%患者会发展成重症,多是老年人或者有基础疾病的人。因此,为了更准确有效利用小鼠模型进行病理、药物和疫苗研究,该团队正有针对性地在人源化小鼠的基础上加上早衰、糖尿病、高血压等基础疾病模型以建立起重症小鼠模型。
回忆起当时紧张的工作,吴光明说,很为这样的一个团队自豪,每一个人都明白所做的事情的重要性,觉悟都很高,任劳任怨,才能取得这样的成绩。
来源 | 羊城晚报·羊城派
责编 | 魏礼园
审签 | 梁泽铭
实习生 | 郑佩华
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