Nat Commun：新预测模型发现阿尔茨海默病关键调节因子
脑科学世界2020-08-31 07:00
阿尔茨海默病（AD）患者病理主要为脑中β淀粉样蛋白（Aβ）聚积形成的老年斑和tau蛋白高度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFT）。由于针对Aβ和tau病理治疗手段的相继失败，目前迫切需要寻求AD的其他潜在机制，其中通过小胶质细胞发挥作用的免疫系统机制已在AD发生发展中被证明有关键作用。全基因组关联分析（GWAS）已发现的20多个AD风险位点主要分布在基因组的非编码区。对于多数AD风险位点，靶基因和它们的通路是很难发现和验证的，它们所形成的广泛网络依然未明。
综合大规模高维度数据（如DNA变异、基因和蛋白表达数据）的生物学方法可以通过采用先进的计算模型技术将多层次数据整合到疾病的概率因果模型中从而对GWAS技术进行补充。西奈山伊坎医学院的Salton教授和Schadt教授团队通过综合晚发型AD和对照人群的DNA、RNA、蛋白和临床数据得到了AD的概率因果模型，建造了AD的预测性“多尺度”网络模型，提供了AD人脑复杂结构的综合特征信息。该文章于2020年8月发表于Nature Communications, 题目为Multiscale causalnetworks identify VGF as a key regulator of Alzheimer's disease。
团队介绍
图自labs.neuroscience.mssm.edu/project/salton-lab/
Salton教授实验室主要致力于研究神经营养生长因子如神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）对神经系统发育和功能的调控。
图自icahn.mssm.edu/profiles/eric-schadt
Schadt教授是西奈山精准医学系主任，西奈山伊坎医学院遗传学和基因组学、计算生物学以及伊坎数据科学教授。同时，他还是西奈山风险投资公司Sema4的创始人兼首席执行官。
1，建造多尺度因果网络，发现关键驱动因子
通过综合来自西奈山智库（MSBB）的部分DNA变异、RNA表达和蛋白表达数据以及临床数据，该团队建造了多尺度因果网络。不同节点之间的因果联系可以用于发现对AD有驱动作用的基因或蛋白的表达特征。这一网络有助于客观发现疾病相关的关键驱动因子。
本研究中，该团队发现了AD的关键驱动因子VGF基因（图1）。VGF基因是一个NGF和BDNF诱导型基因，可以编码蛋白和神经肽前体，其作用是部分依赖BDNF/TrkB通路的，上述模型中发现在AD中VGF是表达下调的。
图1. VGF为关键驱动分子2，在AD中对VGF作为关键驱动因子的重复和验证
该团队使用同样的模型建造流程在MSBB的其他脑区和ROSMAP数据库中对VGF的作用进行验证。结果表明，VGF在西奈山智库（MSBB）数据库的其他多数脑区和ROSMAP数据库中都被发现是关键驱动因子。
3，VGF和AD相关性的遗传支持
VGF基因及周围的DNA变异被发现与AD并不相关，并且像VGF这样的关键基因，如果出现改变功能的遗传变异，细胞或机体是无法耐受的。该团队通过评估VGF的表达和AD全基因组风险的关系发现，AD多基因风险评分与VGF的表达是显著相关的，低VGF表达与高AD风险评分相关。
图2. 敲入VGF的5xFAD小鼠的AD病理改善
4，体内对VGF作为AD关键驱动因子的分子和生理机制验证
为了进一步验证VGF在AD病理进展中的关键作用，该团队使用5xFAD小鼠模型与VGF敲入小鼠模型进行杂交。发现VGF敲入改善5xFAD小鼠模型的病理，即10月龄的VGF敲入的5xFAD小鼠皮层和海马中Aβ沉积与5xFAD小鼠相比显著减少，而APP蛋白水平无明显差异（图2）。同时，5xFAD+VGF敲入小鼠模型中小胶质细胞激活较5xFAD小鼠也显著降低，海马神经元数量和神经发生也出现显著改善，tau蛋白的磷酸化水平下降，空间学习和记忆能力也得到了部分恢复。
为了检验VGF过表达对成年5xFAD小鼠的作用，该团队对2-3月龄5xFAD小鼠背侧海马注射腺相关病毒（AAV）-VGF，7月龄时对小鼠进行组化分析，也出现了类似上述的结果，即Aβ斑块和海马萎缩减少，10月龄的小鼠空间学习和记忆能力得到改善（图3）。
图3. AAV-VGF注射小鼠病理改善5，结论
该研究的主要目的是建立AD预测模型并验证模型中发现的关键因子，该团队发现了VGF这一关键因子，并进一步验证了VGF在其他数据库、AD风险中的作用，同时体内实验也发现了过表达VGF可以显著改善AD病理。通过构建和验证AD模型，可以形成集成的和综合的资料库，为大家提供一个更加有效和可获取的方式——利用大量数据对已知疾病靶基因（蛋白或因素）之间的联系进行验证，得到新的靶基因（蛋白或因素），从而深入理解AD的发病机制。
参考文献：
BeckmannND, Lin WJ, Wang M, et al. Multiscale causal networks identify VGF as a keyregulator of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2020;11(1):3942. Published2020 Aug 7. doi:10.1038/s41467-020-17405-z.
作者：小言（brainnews创作团队）
校审：Victoria、Simon (brainnews编辑部)
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