不是所有牛奶都叫特仑苏，不是所有EGFR突变肺癌患者都可以使用EGFR TKI
肿瘤学博士张亚雷2020-08-08 16:50
过去的10年里，
随着越来越多的靶向药物的出现，
晚期非小细胞肺癌靶向的治疗更加个体化，更加精准。
EGFR突变率在亚洲人群晚期肺腺癌患者中的发生率高达约50%。
常见的治疗敏感突变类型有：19外显子的缺失和21外显子L858R突变。
对EGFR敏感突变的患者而言，服用针对EGFR突变的靶向药物-EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是最好的选择。
上述突变的非小细胞肺癌患者可不同程度地从以一代的吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或二代的阿法替尼、达克替尼以及三代的奥西替尼为代表的EGFR-TKIs的治疗中获益。
存在EGFR突变的患者经靶向治疗有效率可达70%左右，且生存期可达到2年半以上。
但不是所有的EGFR突变都是治疗敏感突变，其中10%的EGFR突变属于少见突变，男性、吸烟患者出现少见EGFR突变的几率高于常见突变。
EGFR基因结构主要分为细胞外配体结合域、跨膜区与细胞内酪氨酸激酶域，由28个外显子组成，其中大多数突变发生于18-21外显子。
下图显示的是EGFR 18-21外显子的突变位点及蛋白结构：
重点来了！！！突变的类型不同对EGFR酪氨酸激酶编码区产生临床疗效的影响也不同。
下图详细列举了不同突变位点对不同EGFR-TKI的疗效：
IC50值 (nM) ，蓝色：<10, 浅蓝：10–99, 黄色：100–999，红色：≥1000（数值越小，说明对该药物越敏感）
具体来说：
EGFR 18号外显子突变 ：
1、少见突变18缺失,E709K和G719A对一代和三代TKI的敏感性不如Del19; Del18更差;
2、E709K和G719A对TKI的IC90相近，对一代TKI有一定的敏感性。
3、Del18,E709K和G719A对二代TKI更敏感。
EGFR 20号外显子插入突变：
单纯20外显子插入突变 1代TKI治疗均无效（除外A763_Y764插入突变）。
进展一：新药TAK-788在1期研究当中显示出对EGFR/HER 20外显子插入突变不错的疗效（40%的有效率），mPFS 为7.3月。
2020年ASCO上报告在EGFR 20外显子插入突变的难治性NSCLC中TAK-788与真实世界疗效数据的非直接比较中TAK-788的ORR达43%，mPFS 7.3月。
结论：TAK-788方案优势：有效率高，无位点差异；不足：药物可及性低。
一线III期研究值得期待。
进展二：奥希替尼160mg/d治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的缓解率25%，疾病控制率达85%，mPFS为9.7月，表现出一定的临床活性；耐受性良好，不良事件与既往报道一致，未观察到3级皮疹和腹泻不良事件。
结论：160mg奥西替尼方案优势：药物可及性高；不足：有效率不高。
进展三：JNJ-6372治疗EGFR 20外显子插入突变患者，首次接受治疗和接受过铂类治疗的患者都有应答；首次接受治疗和接受过铂类治疗患者的ORR分别为36%和42%，mPFS为8.3个月和8.6个月，mDOR分别为10月和7个月。大部分毒副作用为1-2级，持续抑制EGFR的激活；无≥3级皮疹以及1-3级腹泻的发生。
JNJ-61186372(JNJ-6372)是一种新型的抗EGFR-MET双特异性抗体，具有使外显子20突变插入的患者受益的潜力，2020年ASCO上报道了该抗体治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC研究。
结论：总体来说，Amivantamab治疗EGFR 20外显子插入突变患者安全可控；有效率高，但目前药物可及性低。
进展四：Poziotinib治疗经治的EGFR 20外显子突变患者，ORR在ITT人群中达到14.8%，可评估人群达19.3%，疾病控制率DCR在ITT人群达68.7%，可评估人群中达80.7%；其中EGFR 20外显子near-loop插入是最广泛的突变（>50%）,也是从Poziotinib获益最多的患者人群；Poziotinib对脑转移患者有临床疗效。
波奇替尼在经治EGFR 20外显子插入NSCLC患者的疗效（2020ASCO报道）
结论：Poziotinib优势：多线治疗后不影响疗效；不足：有效率偏低。
针对EGFR20ins的药物报道不断，汇表于下。可以看到，TAK-788的数据整体是最优的，ORR可以达到43%。不过目前该药还未上市，使用较难。而从药物可及性来说，奥希替尼的加量使用，为患者赢得了25%的有效率和9.7个月PFS，还是比较优秀的。
END
总之，不是所有EGFR突变肺癌患者都可以使用EGFR TKI。
精准的NGS检测能够深入识别EGFR突变的不同类型，随着EGFR敏感突变和耐药突变亚型的不断明确，EGFR罕见突变也将更加精准化指导治疗。
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