生命天书的解密者——弗雷德里克·桑格
大科技杂志社2019-04-05 09:28
自从1900年诺贝尔奖设立以来，人们一直将这一奖项视为科学研究领域的最高荣誉。对于任何一位科学家来说，能够获得一次诺贝尔奖就已经难能可贵了，如果获得两次，那更是难以想象的伟大成就。
迄今为止，全世界只有4个人曾经两次获得过诺贝尔奖，英国人弗雷德里克·桑格就是其中之一，而且他也是唯一一位两次获得诺贝尔化学奖的科学家。
1958年，因成功测定了蛋白质的分子结构和氨基酸序列，桑格获得了自己的首个诺贝尔化学奖；1980年，桑格又因为发明了快速测定DNA序列的“双脱氧链终止法”，第二次获得诺贝尔化学奖。蛋白质和DNA，一个是生命活动的组织者和参与者，一个是生命活动的施工蓝图，桑格通过科学研究，一个人就揭开了这两个最重要的生命分子的面纱，这样的成就在生命科学的发展史上十分鲜见。所以，科学界将桑格称为“生命天书的解密者”，这个称号对他来说也是当之无愧的。
自费科研的富二代
1918年，桑格出生于英国格洛斯特郡一个富裕的家庭，他的父亲是一位收入不菲的医生，母亲是富有的棉花制造商的女儿。桑格受父亲的影响，很小的时候就对生物产生了浓厚的兴趣。桑格的父母比较有钱，于是就雇佣了一位家庭女教师，陪桑格采集动植物标本，并教他阅读生物学方面的科普书籍。
桑格14岁的时候，被送入了当地的贵族学校。不过，这位日后享誉世界的科学家并不是什么神童天才，而只是一个表现平庸的学生。桑格的考试分数通常只是中等，而且他性格内向，在学校里并不引人注意。中学时代过后，桑格来到剑桥大学圣约翰学院学习。在大学里，桑格依然没有显示出什么过人之处，他虽然是理科学生，但数学和物理都让他感到吃力，只有化学课的成绩还不错。不过，在圣约翰学院，桑格偶然接触到一门新兴的学科——生物化学，想到可以将自己的爱好（生物）和强项（化学）结合在一起，桑格就很有兴致。所以，大学毕业后，桑格选择继续在剑桥攻读生物化学专业的博士学位。
1943年，25岁的桑格完成了博士论文《赖氨酸的代谢》，顺利拿到了学位。博士毕业后，桑格走到了人生的岔路口，他要决定将来做什么了。桑格仔细打量了下自己——热爱科学（尤其是生物化学方面），智力属于中等偏上，不怎么擅长科学理论分析，做实验或许还有点前途。于是，桑格写信给一些高校，看看能否争取到实验员之类的工作。不过，桑格觉得自己的履历太过普通，担心无法打动各个大学的教授。所以，桑格动了动脑子，在求职信后面加了一句“我不缺钱，可以不拿工资……”。不出意外，教授们很欢迎这种送上门来的免费劳动力，纷纷给他递去橄榄枝。最后，桑格还是选择了剑桥大学生物化学系的一个实验室，从此开始了自己的科学研究生涯。
地下室走出的科学家
桑格博士确实不是科学界的重量级人物，剑桥大学起初分配给他的实验室，只是一间与他人合用的地下室。而且，桑格的工作台紧挨着饲养小白鼠的笼子，气味很不好。好在桑格并不计较这些，在逐步适应了地下室的工作环境后，桑格也找到了自己的科研目标——给蛋白质测序。
20世纪40年代，科学家已经认识到蛋白质在生命活动中的重要作用，也知道蛋白质是由许多氨基酸的氨基和羧基连接起来的肽链所构成的复杂生物大分子。但是，科学家对蛋白质的结构了解不多。桑格想到，已确定的天然氨基酸只有20多种，但由这些氨基酸构成的蛋白质的种类则是天文数字，显然，这是因为氨基酸不同的连接顺序产生了不同的肽链。那么，肽链中氨基酸的排列顺序肯定就是代表蛋白质结构的最重要信息。于是，桑格开始尝试测序一种特殊的蛋白质——胰岛素。
桑格之所以研究胰岛素，是因为它是生物体内常见的蛋白质激素，具有极大的研究价值，而且，胰岛素易于获得，是当时市面上少数几种可以买到的纯净蛋白质之一。为了给胰岛素测序，桑格自己发明了一种“二硝基氟苯化学试剂”（后来这种试剂被命名为“桑格试剂”），可以把胰岛素中的长肽链分解成只含有两到三个氨基酸的短肽链。随后，在通过电泳（带电颗粒在电场作用下，向着与其电性相反的电极移动，称为电泳）等方法确定每个短肽链的头和尾的氨基酸次序。这还没完，桑格还要将测序好后的短肽链重新拼凑回原来的长链，以最终确定整个胰岛素的氨基酸序列。这项工作听起来简单，但实际操作中却有着巨大的工作量，相当于把完整的拼图拆碎，之后蒙着眼睛再把它们恢复原状。长达10多年的时间里，桑格就在剑桥大学的见不到阳光的地下室里，反复地拆解、测序、拼合胰岛素，坚持“玩”着这个枯燥无味的“拼图游戏”。
1951年，埋头苦干的桑格得到了第一份收获，他证明了胰岛素是由两个长肽链构成的，一个是具有酸性的A链，一个是具有碱性的B链。一年后，桑格又搞清了A 链和 B 链上的所有氨基酸的排列顺序。1955年，桑格终于完成了胰岛素的测序研究，他将牛胰岛素的详细结构公之于众，指出了A 链中 21 个氨基酸的连接顺序以及B 链中30 个氨基酸的连接顺序。
从1943年着手研究胰岛素，到1955年解析胰岛素的精确结构，桑格的实验前后跨越了12年，但桑格凭借不懈的努力与艰苦的奋斗，最终成功地完成了这一任务。1958年，桑格凭借这一研究获得了当年的诺贝尔化学奖。
再夺诺贝尔奖的神话
诺贝尔奖给桑格带来了很多的荣誉，一连串的头衔和职务接踵而至，他成为英国皇家学会会员，成为剑桥大学国王学院的教授，同时，他的实验室也从“地下”搬到了剑桥大学另一栋崭新大楼的顶层。不过，桑格不擅长教学以及行政任务，他只想专心搞科学研究。
1962 年，桑格被邀请加入新成立的剑桥分子生物学实验室，并担任蛋白质化学部门的主管。这个实验室汇集了英国许多生物化学方面的科学精英，他们的研究大都与 DNA 有关。每当举行学术会议，大家兴致勃勃地谈论核酸，桑格总是静静地坐在一边，耐心地倾听，最后他才谈几句蛋白质研究。起初，桑格对大家热烈谈论的核酸并不感兴趣。但在工作中，他在测序蛋白质的时候有时也涉及到 DNA 测序的问题，他就开始寻找测序DNA的方法。久而久之，桑格对核酸的兴趣越来越大，终于决定将 DNA 分子中核苷酸的排列顺序作为自己的下一个研究目标。
然而，这项任务要比蛋白质测序难很多，因为一条DNA上的核苷酸数量要比胰岛素中氨基酸数量多好几个量级，如果把DNA拆解、测序再重新拼合，这相当于“玩”一个更大、更复杂的“拼图游戏”。面对挑战，桑格的应对策略仍然是埋头苦干，他辞去了几乎所有的行政头衔，一心一意泡在实验室里。但即使坚韧如桑格，实验的难度仍然超乎想象。那个时期，桑格的实验记录本上，出现最多的结论是“这个方案就是浪费时间……得从头再来”。
不过，桑格的努力又一次得到了回报。1977年，这位勤勉的科学家终于发明了高效的DNA测序方法，名为“加、减法”（该方法用到了双脱氧核苷酸，所以也被称为“双脱氧链终止法”或“桑格法”）。1978年，桑格利用“加、减法”，先后完成了对含有5375个核苷酸的噬菌体DNA序列的测定以及对人类线粒体DNA的16338个核苷酸的序列分析。在此之前，科学家所能测序的核苷酸数量，最多只有80个。很快，桑格的方法推广成为全世界通用的DNA测序手段，并为后来的“人类基因组计划”奠定了基础。
1980年，一通来自瑞典的电话，再次在桑格的案头响起。因为“打开了分子生物学、遗传学和基因组学研究领域的大门”，桑格获得了当年的诺贝尔化学奖。第二个诺贝尔奖使桑格成为继居里夫人（1903物理学奖, 1911化学奖）、莱纳斯·卡尔·鲍林（1954化学奖, 1962和平奖）和约翰·巴丁（1956, 1972物理学奖）之后的第四位两度诺贝尔奖获奖者。
1983年，65岁的桑格宣布退休，从此离开了实验室，离开了科学。桑格拒绝了英国女王的封爵邀请，搬到乡下小屋，一心打理起了花园。2013年，桑格在睡梦中离世，享年95岁。
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